在美国，接受长期血液透析的患者人数已超37万。尽管半个世纪以来，血液透析技术有了飞速的进步，但是透析患者的生存状况仍不理想——第一年死亡率甚至超过了20%！悲剧背后的致命伤就隐藏在血管通路的各种问题上——它是血液透析领域的“阿基琉斯之踵”。本期新英格兰医学杂志的一篇文献就是针对血管通路所使用的封管液进行研究，开展了一场rt-PA与肝素的“PK大战”。研究结论是：与每周3次肝素封管相比，每周1次rt-PA（其余2次用肝素）封管可以显著降低中心静脉导管透析患者发生导管障碍和菌血症的风险。

目前，透析患者的体外血液通路主要有以下3种途径：动静脉瘘(arteriovenous fistula, AVF)、人工血管瘘（synthetic arteriovenous grafts, AVG）和中心静脉导管(central venous catheter)，它们的推荐程度依次递减。天然的动静脉瘘如左图，它是把前臂的动静脉进行吻合，这样的患者生存时间最长，出现感染等并发症最少，鉴于以上优点，它的使用率在逐年攀升，2007年达到了全部透析患者的55%（来自原文所引文献：USRDS2010年度数据报告）；但做一个这样的瘘需要长达数月的等待，直到其成熟——即静脉“动脉化”，以适应今后长期的透析血流对血管壁的冲击，有些瘘还因无法成熟而以失败告终。

除了动静脉瘘，还可以使用人工血管瘘，这样的瘘管可以更早地使用，但是感染几率更高，它的使用率在2007年占到了27%。

最不被看好的要数中心静脉透析导管了（右图），虽然它植入迅速，但是存在部分或完全堵塞的倾向，感染率、住院率甚至死亡率都更高。根据07年的统计，只有18%的患者在使用这种途径，并且大多是因为刚开始透析还未建瘘（74%的新透析患者一开始都选用这种途径，直到数月后外周静脉通路可以使用为止）或没有合适的外周透析通道所致。据统计，透析前6个月内平均每1000个患者年（patient-years）因通路相关感染而住院的次数就达200次。因此，大部分医生都认为中心静脉置管是透析患者选择中的“下下策”，但又是许多透析患者最终败北的“华容道”。

此研究的主题即围绕中心静脉导管展开。临床上常以颈内静脉或外周静脉（如贵要静脉、头静脉、肘正中静脉等，即插PICC管，Peripherally Inserted Central Catheter）作为穿刺点置入中心静脉导管。众所周知的是，任何长期置管都会存在2个主要并发症：血栓栓塞和感染。近一半的透析导管的使用期限不超过1年；超过2/3的失败是由于血栓形成。导管内的血栓为细菌提供了营养丰富的培养基。感染导致的导管相关败血症是一种严重的并发症，占透析病人感染后死亡原因的75%，它的发生率为人均每透析1000天出现2.5-6.5例。

那么有什么办法能预防透析间期的血栓栓塞和感染呢？唯一的答案是两个字：封管（catheter locking solution）。封管是指在每次透析结束之后、下一次透析开始前，往中心静脉导管腔内注入某些物质，预防血栓的形成。目前，在重症护理和癌症治疗相关领域，封管技术已经研究得较为深入；而血液透析间隔时间长，每次封管时间长达72小时，导管更粗，因此是否能套用其他研究经验尚不可知。

那么什么物质可以用来透析管的封管呢？目前临床上常用的封管液有肝素、柠檬酸钠和抗生素三大类，应用最广泛的还是肝素，不少研究也以肝素作对照。30%的柠檬酸钠与肝素相比在改善导管故障的发生率上没有显著差别，但是可以降低导管相关败血症的发生。尽管有人建议使用抗生素封管预防和治疗菌血症，但是抗生素的副作用限制了它的使用。而且，46.7%的柠檬酸钠与甲双二嗪-柠檬酸盐相比，在降低菌血症发病率上无明显差异。另外，口服一定剂量的华法令（1mg）似乎对预防导管故障无效。不管怎么说，肝素目前尚是封管领域的“PK之王”。

下面我们正式介绍在文章标题中提到的与肝素PK的“主角”——rt-PA，大名叫做：重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator），它可以激活纤溶酶原，从而溶解血栓，是溶栓领域的常用药，目前更多地是用于治疗导管相关性血栓形成。但是，也有小型的随机试验证明：rt-PA可以作为封管液被使用，而且效果比肝素更好。尽管rt-PA的价钱较高，理论上也有可能引起出血，但是考虑到导管并发症问题的严峻性，来自加拿大的B.R. Hemmelgarn等研究者还是愿意开展一次大规模的“PK大战”，看看每周一次的rt-PA（每导管腔1mg）加上二次肝素与每周三次肝素封管相比，能否降低导管功能障碍和菌血症的发生率。

试验方法选择的是最能控制偏倚和混杂因素的“金标准试验”——多中心随机对照双盲试验。先说说入选人群：该试验选择的是加拿大的11个医疗点内新植入中心静脉导管并正打算进行每周3次至少6个月血液透析的成年患者，其中包括曾患有导管相关菌血症，但至少3次血透周期（hemodialysis session）前已治愈的患者。排除标准包括那些接受长期全身抗凝治疗、通过导丝交换（guidewire exchange）置入中心静脉导管、最近使用抗生素治疗导管相关性菌血症、最近4周出现过大出血或颅内出血、患有颅内或脊髓内肿瘤、处于妊娠或哺乳期、心包炎等情况的患者。试验开始之前（不超过2周），封管是按照各中心的常规操作进行的（见原文附件中的表1）。在4个血透周期过后，如果招募患者的平均血流在第3和4周期都超过了300ml/min，那么他们就进入随机选择阶段。

入选患者以1:1的比例随机分配到2个试验组中：一组（简称rt-PA组）在每周第2个透析周期内给予1次rt-PA封管（每管腔注射1mL内含1mg rt-PA的溶液，剩下的管腔用生理盐水填充），第1和第3个透析周期给予普通肝素（5000U/mL，注满全管腔）；另一组（简称肝素组）每个透析周期后均给予同样的普通肝素（5000U/mL，注满全管腔）。最终有225位进入了随机分组：110名患者分入了rt-PA组，而115名进入了肝素组。（入选、分组、退出试验的人数统计信息见原文图1）2组的基本人群特点如年龄、既往疾病、透析病因、抗血小板药使用、白蛋白、红细胞计数等方面都没有显著差异（见原文表1）。

之后，实验者对入选患者进行6个月的随访，观察患者是否出现主要结局和次要结局。主要结局即出现导管故障，就是根据指南所述，在努力恢复导管再通（具体方法见原文附件中表2）之后仍出现以下情况之一：透析时血流小于等于200mL/min的时间超过30min，2次连续的透析治疗中平均血流均小于等于250mL，或由于血流不合适无法启动透析程序。针对主要结局的应对措施包括撤消导管、使用rt-PA、迅速更换导管等。在主要结局出现后，还要跟踪随访该患者（至少1个月），直到：患者进行了6次连续成功的血液透析（即血流至少300mL/min），已经过了3个月，或不再使用中心静脉导管等（具体随访结果见原文附件中表5）。

试验中，一共有62名患者发生了主要结局即导管故障——rt-PA组22人（20.0%），肝素组40人（34.8%），出现以上3种情况的人数分别为31、12、19名。2组的风险比为1.91，95%可信区间1.13-3.22，P=0.02（Kaplan-Meier生存曲线见原文图2）。导管故障的治疗过程与导管状态（即既往有无使用过导管）和医疗中心的不同无关(P=0.84)，在调整了他俩的影响后，结果依然没有实质性的变化（风险比为1.88，95%可信区间1.11-3.19）。根据实际接受治疗的情况，研究者再次分析了结果，出现主要结局的有54名患者，2组风险比为2.13,95%可信区间1.20-3.76.

次要结局即出现导管相关性菌血症，它的定义使用了现有的标准（见原文附件中表3）。结果发现，rt-PA组有5人出现该结局，而肝素组有15人，即肝素组菌血症的发生率是rt-PA的3倍。2组风险比3.30,95%可信区间为1.18-9.22，P=0.02（Kaplan-Meier生存曲线见原文图3）。这与每1000天rt-PA与肝素组菌血症患病例数分别为0.40和1.37（P=0.02）相符合。

rt-PA组的23名患者和肝素组的34名患者出现了严重副反应：如出血、因不同原因住院、死亡等（P=0.14，具体见原文表2）。副反应发生率rt-PA组70.0%，肝素组68.7%，两组间无显著差异（P=0.83）。大部分患者都出现了多种副反应，总共有454项副反应事件及68项严重副反应事件。值得注意的是，与肝素组相比，rt-PA组并没有显著增加出血的频率和严重性：肝素组出现了4起颅内出血，包括一起致命的脑干出血，而rt-PA组没有颅内出血的报道。

另外，试验还进行了经济学分析：对于每个接受6个月透析治疗的患者来说，平均花费在rt-PA组和肝素组分别为$1,794和$195，而管理导管障碍和菌血症这两项并发症的人均费用在两组则分别为$156和$582。因此，rt-PA组比肝素组所增加的人均费用为$1,173。

当然，试验还存在一些限制。首先，尽管试验中主要结局是依照已发表的指南而定义的，但只是基于血流测量基础上的一个替代结局，不过好在结局过后的一系列证据证明了这一定义的有效性。第二，由于难以募集患者，研究者早期就终止了入选登记。但样本虽小，也能够得到两组在主要和次要结局方面的显著差异。第三，因为受计划限制，试验无法得到可能的亚组信息分析，如那些预期透析时间不超过6个月的患者。另外，由于研究人数有限，试验没有涉及更多的终点事件：如移除通路、通路相关感染等引起的住院事件、任何原因引起的死亡等，并且对于副反应的研究还不够深入。但是，研究者还是认真地设计了结局，使之能够间接代替以上的终点事件。最后，与之前透析患者的实验研究类似，研究中存在不少患者中途退出的情况，大多是因为改建动静脉瘘或转院。

因此，这个试验的结论似乎已经为我们的血液透析打开了一扇新的窗户：与每周3次肝素封管相比，每周1次rt-PA（其余2次用肝素）封管可以显著降低新置入中心静脉导管患者发生导管障碍和菌血症的风险。该结果与既往是否使用过中心静脉导管无关，并且使用rt-PA不会增加出血频率，引发其他严重并发症。总体来说，试验结果令人兴奋：rt-PA似有“一石二鸟”的功效——它在降低通路故障和感染两方面都比肝素有效。而前人的实验大多是单方面的——抗生素和柠檬酸盐等封管液只在预防感染上比肝素略胜一筹。因此，这个试验很可能会使透析医生转变思路，考虑每周应用一次rt-PA封管。但是有一点需要注意，就是rt-PA可能会影响通过中心静脉导管进行血清学化验的某些物质浓度（如甲状旁腺素、磷酸盐水平等），对此则需要重新调整检验标准。

目前，透析病人的血管通路方面还有很多亟待解决的问题。我们需要“脚踏两只船”——一方面采用封管等手段尽量减少中心静脉导管的并发症；另一方面尽早尽快为透析患者建立动静脉瘘通路，使他们摆脱临时置管的烦恼。相信终有一天，血管通路的“阿基琉斯之踵”会成为历史的记忆！

来源：《新英格兰医学杂志》2011-1-27  原始论文&评论

Prevention of Dialysis Catheter Malfunction with Recombinant Tissue Plasminogen Activator，

Brenda R. Hemmelgarn, M.D., Ph.D., N Engl J Med 2011; 364:303-312

Tackling the Achilles’ Heel of Hemodialysis，

Wolfgang C. Winkelmayer, M.D., Sc.D.，N Engl J Med 2011; 364:372-374

================神话分隔符================

附：阿基琉斯是希腊神话中的人物，荷马史诗中的英雄。据说他出生后，母亲为了使他能刀枪不入，便把他浸入冥河水里，但他被母亲捏住的脚后跟未能浸到冥河水，成了他的致命弱点。“阿基琉斯之踵”(Achilles’  heel)用来比喻事物或人性中的致命缺点，或唯一的不完美。