一、迟到三天的荣誉

2011年10月3日，对于加拿大科学家Ralph Marvin Steinman的家人来说，注定是一个悲喜交加的日子。瑞典卡罗林斯卡医学院在这一天宣布，Steinman与另两位分别来自美国和法国的科学家分享了 当年的诺贝尔生理学或医学奖，而万分遗憾的是，就在消息宣布前三天的9月30日，Steinman教授已经与世长辞。由于诺贝尔奖颁发前并不通知获奖者， 因此诺奖评委会成员之前都未能联系到Steinman教授本人。而消息宣布后，Steinman教授的女儿才在父亲的邮箱中发现了诺奖评委会的电子邮件。 直到此时，大家才知道Steinman已经离开了人世，享年68岁。

Dr. Steinman

Steinman教授是一名犹太人，1943年1月14日出生于加国蒙特利尔市。1963年，在麦吉尔大学完成本科学业后Steinman赴美深造，就读 于哈佛大学医学院，并于1968年获得医学博士学位。随后Steinman在著名的麻省总医院完成了实习和住院医师培训。1970年Steinman来到 洛克菲勒大学，开始投身基础医学研究。

我们所处的世界充斥着各种各样的微生物、寄生虫等致病原。因此，免疫系统对于我们来说就尤为重要。漫长的进化历程锻炼了我们的免疫机能，使得人体能够对千 变万化的入侵者做出反应。一般来说，免疫反应可分为两种情形：一种称之为“固有免疫”，另一种则称作“适应性免疫”或“获得性免疫”。2011年的诺贝尔 医学奖就分别授予了在这两个领域内作出重要贡献的三名科学家。美国人Bruce Alan Beutler和法国人Jules A. Hoffmann 的获奖领域在前者；Steinman的工作则主要在后者。

当有病原体试图侵入人体时，免疫系统就开始做出反应了。起初，皮肤会对入侵者产生屏障作用，粘膜则可分泌一些抗菌物质参与保护。当病原体突破了这些最初的 防线后，结缔组织内的某些白细胞和吞噬细胞就进入活跃状态，表现为吞噬杀伤功能增强，分泌细胞因子大大增多，诱使感染区域产生炎症反应，外观上来看局部则 会呈现出红、肿、热、痛等“发炎”的特征来。多数感染会在这些炎症反应消退后被清除，而上述的这些免疫反应是与生俱来的，因此也被称为固有免疫反应。

然而，在少数情况下，某些病原体的生命力非常顽强，固有免疫反应无法将其击败，此时就需要人体的另一套反应机制“适应性免疫”来发挥作用了。参与适应性免 疫的主要是T淋巴细胞和B淋巴细胞，他们能够通过细胞杀伤，分泌抗体等多种形式来中和或清除入侵者。他们对各种各样的病原体有着很高的针对性，并且会在一 次反应后留下记忆，当今后再遇到类似的病原体时，适应性免疫反应会变得更快和更高效。这种“获得性免疫”的特征也是疫苗发挥作用的原理所在。

两种免疫反应，图片来自诺贝尔官网，果壳网编译。

在Steinman等人之前，有关免疫反应的上述过程已经被人们所初步了解。不过，参与这些免疫反应的细胞究竟是如何识别入侵者的，两种免疫反应之间如何 沟通和调节的细节仍属未知。Steinman的贡献就在于发现了一种免疫反应中的“哨兵”——树突状细胞（dendritic cell）。1973年，Steinman报告了这种细胞的存在，并指出树突状细胞在免疫应答中的独特地位。

简单地说，树突状细胞的作用，就是“通报敌情”和“发动战争”。病原生物或肿瘤细胞等入侵者之所以能够引起免疫反应，是由于这些罪犯往往带有某种异于机体 的特征，医学上称之为“抗原”。而在体内游弋的树突状细胞的任务，就是发现并摄取这些特殊抗原，并将其报告给适应性免疫反应的始动者初始T淋巴细胞 （naive T cell）。初始T细胞将调动其他免疫细胞发生级联反应，最终消灭入侵者。诸如移植排斥，自身免疫病、HIV感染等多个免疫过程均离不开树突状细胞的参 与。树突状细胞的发现也为人们对抗疾病提供了新的思路。例如通过激活此类细胞，能够使免疫系统对某些肿瘤组织产生反应，从而起到抗癌的作用。

树突状细胞的模样：成熟的树突状细胞具有很多伪足，形似树枝，因此得名。

Steinman关于树突状细胞的研究起初并没有得到广泛认可，然而他并没有灰心丧气。扎实的实验和富有说服力的成果使人们最终认可了树突状细胞的抗原提 呈功能和激活T细胞的作用。而关于树突状细胞的研究某种程度上也为Steinman本人带来了益处。2007年，Steinman被诊断患有胰腺癌。在经 历了手术、化疗等常规疗法之后，Steinman为自己设计了实验性的、基于树突状细胞的免疫疗法。在众人和他自身的努力下，胰腺癌这种凶猛的癌症似乎也 暂时低下了头。要知道，患有胰腺癌的患者术后的平均生存时间通常不会超过一年。

Steinman的成果为该领域开启了一系列崭新的研究方向。Steinman本人也早已名扬于世，人们认为他早晚会得到诺贝尔奖。就在Steinman 去世前的一周，他还对自己的女儿开玩笑说，今年的诺贝尔奖即将揭晓，“我认为我应当坚持活到那个时候，因为一旦死了，他们将不会颁奖给一个死人，因此我必 须坚持住”。谁料到此事竟一语成谶。

Steinman辞世的消息给诺贝尔评委会带来了不大不小的麻烦。早在1974年，诺贝尔基金会条例就已明确规定诺贝尔奖将不会颁发给已故的人。 Steinman正属于这种情况。诺奖评委会委员Sample在英国卫报网站上称，委员会对Steinman的去世“深感震惊”。但由于Steinman 在提名时仍健在，诺奖评委会在查询条例和紧急磋商后最终决定继续颁奖给他。Steinman也成为诺贝尔奖历史上第三位在去世后获得该荣誉的人。 Steinman的女儿为此事发表了一份声明，文中说：“父亲多年的辛苦工作得到了诺贝尔奖的认可，我们非常感动。父亲把他的一生献给了他的工作和他的家 人，他将非常荣幸”。

二、抓住入侵者！——从果蝇到人类

2011诺贝尔医学奖金被分为两个部分，Steinman得到了其中的一半，另一半则由来自美国和法国的两名科学家分享。而后两者获奖的原因，则出于他们在固有免疫领域所取得的成果。

长久以来人们一直想知道，在固有免疫的过程中，细胞究竟是如何识别病原生物的呢？前面已经提到，由于有树突状细胞充当哨兵的角色，适应性免疫才有了始动的信号。而在与生俱来的固有免疫中，又是谁依靠什么方法抓住和识别入侵者的呢？

1996年，法国科学家Jules Hoffmann在研究低等生物果蝇如何抗感染时有了开创性发现：当一种名为Toll的基因发生突变时，果蝇对抗真菌感染的能力大大下降了。这说明 Toll基因的表达产物在果蝇抗感染过程中起到重要作用。

Jules Hoffmann

两年后，美国科学家Bruce Beutler在小鼠身上发现了类似果蝇Toll基因的突变，并确认这个基因产物受体正是细菌某种结构成分的受体。总而言之，这些发现至少说明了一个问 题：无论是低等生物的果蝇还是高等的哺乳动物，他们抵抗外来病原体入侵的分子机制是类似的。换句话说，Toll基因产物及其类似物正是检测外来入侵 者的“哨兵”。只是这个哨兵是分子层面的罢了。

Bruce Beutler

自从Toll类似物受体（TLR）被发现后，人们针对固有免疫的研究进入了高潮。现在，有关TLR的研究已经更加深入，在人类和鼠身上，已经至少发现了十 数种TLR，他们分别对应致病微生物的某些特征。这种情况大概类似负责维护社会治安的警察：某些警察负责处理交通违章，有些警察负责抓小偷，有些警察则致 力于缉毒。TLR就是固有免疫细胞表面的哨兵，监视着来犯者的一举一动，并随时准备发动细胞做出反应。

时隔15年，诺贝尔医学奖终于再次花落免疫学。一个多世纪以来，诺贝尔奖在免疫学方面的表彰已能大致勾勒出这门学科的发展简史。免疫反应中“哨兵”的发现，使我们加深了对自身免疫系统的了解，并能由此开发出更多更有价值的应用和疗法来。疫苗等免疫学成就已经深深地改变了人类的疾病史；因此，我们应该完全 有理由对免疫学的未来抱有乐观的期待。