MGH病例报道：Case 5-2011 — A 65-Year-Old Man with Hematuria after Treatment for Prostate Cancer
【病例陈述】
患者10年前发现血清PSA为7.6ng/ml，遂行前列腺粗针穿刺活检，诊断为前列腺腺癌（Gleason评分6分，3 3），6条穿刺组织中仅一条组织少于5%的部分发现肿瘤。查体前列腺正常，临床分期为T1cN0M0，给予近距离放射治疗，方法为植入112个永久放射性粒子（碘-125）。植入后行腹盆腔CT，以显示前列腺的放射性粒子分布。放疗并发症造成尿潴留和尿毒症，经临时性血液透析和耻骨上置管后缓解，患者完全自主排尿。粒子植入术后22个月，PSA降至0.6ng/ml；植入术后5年，PSA水平低于0.1ng/ml。
本次就诊前6个月，常规尿液分析提示镜下血尿。PSA水平低于0.2ng/ml。尿液细胞学检查提示发现恶性肿瘤细胞，可能为腺癌。膀胱镜提示外观良性改变，伴前列腺尿道少许不规则。2月后，患者发生肉眼血尿，膀胱镜检查发现尿道前列腺部2处小乳头样突起，予以切除，膀胱正常。切除物病理检查回报低分化腺癌。免疫组化染色提示肿瘤细胞p63，PSA，PSAP，CK7，TTF-1染色阴性，CDX2，CK20染色阳性，提示肿瘤为结肠或泌尿系来源的腺癌。结肠镜检查回报阴性，骨扫描未提示转移。
本次就诊前3个月，腔内前列腺MRI提示右精囊异常信号，接近右叶前列腺包膜，考虑为放射后改变，不除外前列腺癌累及右精囊。盆腔和腹膜后未及淋巴结肿大。胸部CT回报正常。
本次就诊前2个月，复查膀胱镜和经尿道前列腺活检。膀胱正常，尿道前列腺部狭窄僵硬。病理检查回报侵袭性腺癌，与前标本符合。尿液细胞学未查出恶性肿瘤细胞。3周后，行超声引导下经直肠前列腺穿刺，病理提示为良性前列腺组织。一个月后患者求助于我院多学科生殖泌尿系肿瘤门诊。
该患者排尿正常，夜尿最多一次。自放射性治疗后患者即ED，但并无疼痛或其他泌尿生殖系症状。患者患有2型糖尿病，高血压，高脂血症，哮喘（寒冷诱发），有心肌梗死病史。服药包括二甲双胍，美托洛尔，阿伐他汀，赖诺普利，乙酰水杨酸，吸入沙丁胺醇。无过敏史。患者自办公室退休，无职业暴露史，未婚，无子女，无性活动。患者不吸烟，不饮酒，不滥用药物，他的母亲死于癌症，他的父亲和6个兄弟姐妹健康。没有前列腺和尿道肿瘤家族史。
患者看上去状态良好，体重81.8kg，生命体征正常。直肠指检提示直肠前壁弥漫硬结，直肠张力正常，前列腺重量估计为10g，未扪及直肠和前列腺肿块。阴茎割礼后，外观正常，阴囊无肿块，其余检查正常。腹盆腔增强CT未提示转移。
【治疗讨论】
讨论的重点集中于三个方面：
1、前列腺癌的治疗如何选择？
2、新发现的癌症源自哪里？是复发还是新发的膀胱腺癌，尿道腺癌或是结肠癌？
如果是新发癌，是否与放射治疗有关？
3、患者当前的病情如何处理？
当时，患者的治疗面临多种选择：根治性前列腺切除、外部照射、近距离照射和主动监测。通常认为所有形式的手术治疗（开放前列腺切除术，腹腔镜前列腺切除术，机器人辅助的根治性前列腺切除术）与放疗（外部照射包括调强放射和质子照射，近距离照射）在癌症控制上有效性类似，但副反应不同。尿失禁和ED是外科手术后主要的副反应，放疗后ED发生率与手术类似，但尿失禁罕见。放疗后直肠和/或膀胱出血会持续数年。主动监测较为适合那些肿瘤较小，分级较低的患者。
本例患者如何选择呢？
一、 前列腺癌的主动监测
Dr. Douglas M. Dahl: 我认为患者教育非常重要。前列腺癌是一个“懒惰”的肿瘤，不会对生命和生活质量产生即刻影响，甚至不会对长期生存造成影响。这么小的肿瘤，主动监测是一个绝好的选择。不过该肿瘤分级较低，患者必须乐于接受自身携带有未被治疗的癌症的现实并且很乐意进行频繁的病情评估，包括重复活检。
我对本例患者进行主动监测的建议持一些保留意见。首先，该患者进行了6条组织活检，而现在对那些查体正常而PSA升高的患者，标准活检需要10-12条样本以供评估。其次，50岁左右PSA 7.6ng/ml是非常不正常的。PSA密度（血清PSA水平/前列腺体积）能帮助我们判定升高的PSA是源于正常前列腺组织或是源于癌症。除非患者有一个巨大的前列腺，否则PSA7.6ng/ml将意味着一个相当大体积的前列腺癌。本患者前列腺不大，活检样本不够。
Dr. Anthony L. Zietman: 如果本患者要求治疗，我认为外科手术将是首选。我们对放疗20-30年后的晚期影响十分忧虑，本患者有可能存活那么久。当然，我们对手术的晚期影响也不清楚——20-30年太长了。
Dr. W. Scott McDougal: 事实上我们已经在考虑手术后的晚期并发症了，这些问题我们过去没有研究过。一些患者在根治性前列腺切除后的确发生了轻度尿失禁。
Dr. Zietman: 患者往往进行自我选择：他们会阅读很多治疗相关的资料。我们建议手术，但他们会选择放疗，甚至倾向于某种形式的放疗。治疗选择还会受临床特点的影响，如本例。患者癌症很小，前列腺也很小，没有基础泌尿系功能障碍，做了很好的放射性粒子植入近距离照射。
二、 前列腺癌的近距离照射
本患者做了放射性粒子植入的近距离照射。这种疗法对这名患者很有吸引力，因为高剂量的放射会被精确地送至病变部位，邻近组织影响很小。然而在过去，这种疗法受到很多限制，例如对放射源使用者的风险，粒子植入手术的开放要求，徒手放置不精确，以及诊断时多数肿瘤已经进入进展期等。
近些年来一些事件使得近距离放射重新回到大家的视野。首先，PSA检测使得前列腺癌能被早期发现，局部治疗变为可能；其次超声技术和经直肠探针技术使得前列腺部位视野更好，允许在精确影像导航下实施经会阴放射源植入。
一些文章提出美国的尿失禁发生率和ED发生率较高，这于患者和医生两方面都有关。接受近距离照射的大部分患者最终将难以测出PSA，因为近距离照射将正常前列腺和前列腺癌异同消灭了，就如本例一样。本患者放疗后10年PSA水平低且稳定。
三、 近距离照射的并发症
对于近距离照射的热情源自该疗法的并发症发生率低于外科手术的假设。然而，本患者发生了严重的并发症。一项前瞻性研究表明近距离照射和体外照射在保留患者射精功能和控尿功能方面均优于外科手术。近距离照射又比体外照射直肠刺激的发生率更低，但比外科手术要高。近距离照射后发生尿路梗阻的几率比体外照射和外科手术都要高。因此，我们不建议对那些前列腺较大，本身具有明显排尿梗阻症状的患者采用近距离照射。现代技术使得我们可以减少一些尿道前列腺部的放射量以减轻近距离照射后尿路症状。在最初的几周，我们8%-10%的患者仍会出现暂时性尿潴留。对本例患者发展为尿毒症我很惊奇，这可能提示患者之前就有肾功能不全或尿潴留。对各种治疗远期后果的评价还需要进一步随访。
对年轻患者进行放疗仍是争论的焦点。治愈几率与手术类似，而ED和尿失禁的风险更低。然而，患者预期寿命延长会使放疗诱发第二肿瘤的风险增高。有研究对比了51000名采取体外放射治疗前列腺癌的患者与71000名采取前列腺切除术的患者，结果表明绝对附加风险为1/270，当患者存活超过10年或10年以上，该风险上升至1/70。最常见的恶性肿瘤为膀胱上皮癌，直肠癌，盆腔肉瘤。未见尿道腺癌报道。
放疗诱发肿瘤的风险随着放疗剂量以及受照射组织的体积增大而升高。与体外照射相比，近距离照射前列腺受照剂量更高，直肠和膀胱受照剂量更低。由于缺乏近距离照射患者的相关研究，因此这些风险如何相互影响仍不清楚。
在某些中心，放疗前采用激素使得前列腺萎缩。对于近距离照射，这一措施没有必要。近距离照射非常迅速和方便，相对的，3个月的去势疗法则不够快速和方便。并且去势会增加远期ED发生率，且不能降低急性尿潴留的风险。
本患者近距离照射后效果良好，但10年后出现血尿，如何进行鉴别诊断呢？
放疗后镜下血尿并不罕见，但持续的血尿则不常见，首先考虑前列腺癌复发造成血尿。经尿道切除标本显示中低分化腺癌，可见立方细胞排列的腺体，腔内可见坏死。经免疫组化染色，鉴别诊断包括前列腺管型腺癌，上皮型腺癌或肠道腺癌直接蔓延或转移。病理会诊除外了管型腺癌，肠镜除外了结肠腺癌。
尿道前列腺部的上皮性腺癌常常来源于膀胱。然而本例膀胱检查正常。另外，尿道前列腺部原位腺癌提示该病源于尿道。因而，病理会诊的最后诊断为源于尿道前列腺部的上皮型腺癌。后来的尿道前列腺部肿瘤活检证实了这个诊断。
MR检查有异常，但MR解释放疗后的情况有困难。T2加权像提示腺体信号异质性。另一张T2加权像提示右精囊较左精囊失去了正常的高信号密度，怀疑肿瘤复发。
为了除外肿瘤复发或前列腺癌残余，再次进行前列腺粗针穿刺活检。穿刺10条组织，提示前列腺良性萎缩，放疗造成上皮异型和基质纤维化。
【治疗讨论】
尿道腺癌极为罕见，常见于慢性炎症，尤其是长期尿道狭窄。80%的尿道肿瘤为鳞状细胞癌，均位于前尿道，膀胱和尿道前列腺部被覆移行上皮，因此最常见的尿道前列腺部癌为移行细胞癌。腺癌往往源自尿道跨过盆底的一小段，如本例。
本例患者手术只能选择完全根治性切除膀胱、前列腺和尿道。如若肿瘤较大，可能需要切除耻骨弓，膀胱，前列腺，尿道，也许还有阴茎。本患者治愈的唯一希望是根治性膀胱前列腺切除及尿道切除。患者接受了这一手术，切除部分直肠前壁并行肠造瘘。
【病理讨论】
大体标本病理符合之前活检病理诊断。前列腺未见残余肿瘤。
前列腺上皮型腺癌源于肠型腺上皮化生，与膀胱非尿道性腺癌类似。目前文献仅报告18例。腺上皮化生并过渡到腺瘤性上皮被认为是癌前病变。目前没有放疗后发病的报告，因此无法断定本例放疗是否参与了肿瘤发生。
患者术后发生直肠周围脓肿，住院时间很长，出院后恢复良好，可独立生活。近期检查未见肿瘤复发征象，目前我们正在考虑关闭结肠造口。患者精神很好。
【解剖学诊断】
尿道前列腺部上皮型中低分化腺癌，侵犯前列腺基质，病理分期pT2期。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-2-17 MGH病例报道
Donald S. Kaufman, Anthony online slots L. Zietman, Douglas M. Dahl, et al. Case 5-2011 — A 65-Year-Old Man with Hematuria after Treatment for Prostate Cancer. N Engl J Med 2011; 364:667-675