艰难梭菌的治疗有多艰难？本期NEJM报道了治疗艰难梭菌的新利器——fidaxomicin，试验结果表明：fidaxomicin的临床治愈率不劣于万古霉素。与万古霉素相比，fidaxomicin能显著降低非NAP1/B1/027型艰难梭菌的复发率。

有个消化科的段子是这样的：病房住着一位病人，因为抗生素的滥用，结果得了艰难梭菌引起的伪膜性肠炎，拉肚子拉得不行。第一周主任查房，说上万古霉素；第二周又查房，结果病人还在泻，主任说改用甲硝唑；第三周查房，看病人还没好，主任怒了，说：你们干什么吃的，都是吃屎的吗？！结果主治很听话地用大便给病人灌肠一周，于是病人就好了……

匪夷所思吧？以上段子让我们知道了两点：1. 治疗艰难梭菌常用的两种药是万古霉素和甲硝唑；2. 艰难梭菌，对付起来很艰难，连“大便移植”(fecal transplant)这种极品的招都用上了！这其实是利用健康人大便中的正常菌群来纠正因抗生素滥用引起的肠道菌群失调。不过随着Optimer公司开发出用于艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection， CDI）治疗的窄谱抗菌药fidaxomicin，CDI的治疗又多出一种新招，这最新的研究题为《Fidaxomicin相比万古霉素对艰难梭状芽孢菌感染》，发表于NEJM上，报告了在治疗CDI中fidaxomicin与万古霉素相比较的作用效果。

首先我们来看看艰难梭菌感染究竟是怎样的。有这样一则故事：2008年，美国明尼苏达大学医学院消化科医生Alex Khoruts接待了一位重症病人。这是一位患有严重腹泻的老年妇女，前任医生使用了多种抗生素都无济于事，半年多来她的体重下降了50多斤，连走路的力气都没有了，只能坐在轮椅上。医生化验了病人大便，发现了“艰难梭状芽孢杆菌”(Clostridium difficile, C.diff)的身影。

这是一种近两年刚刚冒头的肠道病菌，之所以命名为“艰难”，一是它很难被检测出来，二是因为它很难对付。C.diff对绝大部分抗生素都有抵抗，只有万古霉素、甲硝唑这些极少数药效极强的抗生素才能对付得了它。但万古霉素很贵，一个疗程需要2500美元以上，而且还不能保证绝对有效。尤其对于那些自身免疫力很低的老年患者效果更差，一旦停药很容易复发。

艰难梭菌的芽孢

C.diff是厌氧的革兰氏阳性芽孢杆菌，广泛分布于自然环境及动物和人的粪便中。当患者肠道菌群失调时，艰难梭菌就会过度生长并释放外毒素，引起顽固的腹泻。艰难梭菌一直是引起医源性腹泻的主要病原体。由于广谱抗生素的大量使用以及高毒力株027/NAP1/B1（核酸分型为027，脉冲场凝胶电泳分型为NAP1，限制性内切酶分型为B1）的出现和流行，全球特别是欧洲和北美CDI的流行暴发迅速增多，严重病例数、复发率和病死率明显上升，耐药菌株也在增多，给该病的临床诊断和治疗提出新的挑战。

针对C.diff的标准治疗方法是甲硝唑和万古霉素，但两种治疗方法都不甚理想。甲硝唑在小肠即被大量吸收，于是只有少量到达结肠，而艰难梭菌的感染则主要在结肠，这就不利药效的发挥。除此以外，它还有全身的副作用，例如恶心、头痛、味觉倒错，以及周围神经病。另外进一步研究显示，相比万古霉素治疗，甲硝唑治疗失败率和复发率更高，尤其是在重症患者中。口服甲硝唑和万古霉素还可能引起耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现。C-diff一个最令人头疼的问题是复发率很高。经甲硝唑或万古霉素处治后60天内有20%-30%的患者会复发。用甲硝唑或万古霉素再次治疗能缓解大多数病情，但近三分之一或更多的患者可能再次复发。

Fidaxomicin是大环内酯类窄谱抗生素，对C.diff和大多数葡萄球菌和肠球菌有效，但对革兰氏阴性菌和真菌无效。Fidaxomicin在肠道中几乎不吸收，故全身副反应较低，在这项对比试验中fidaxomicin的最大优势在于相对万古霉素降低了45%的复发率，提高了完全缓解率（被称为“系统性治愈”）。复发率的降低使得治疗C.diff感染的总体费用减少，并降低了其传播率。

Fidaxomicin为什么能如此显著地降低复发率？这或许能用它的微生物学特征来解释。Fidaxomicin是杀菌剂，可以快速杀死C.diff, 而万古霉素是抑菌剂，只能抑制细菌的生长。Fidaxomicin还有针对C.diff的抗生素后效应，而万古霉素却没有此效应。万古霉素抑制粪便中正常菌群的生长，而fidaxomicin则保护这些正常菌群。这些肠道的厌氧菌能抑制C.diff的再度出现。肠道菌群的保存还可以减少抗万古霉素的肠球菌的过度繁殖。

Optimer医药公司赞助进行了3期临床实验，比较fidaxomicin与万古霉素在治疗C.diff感染的疗效和安全性。方法是：将有C.diff感染的急性症状和粪毒素检验阳性结果的患者作为实验对象，随机赋予患者接受fidaxomicin(200mg每天2次)或万古霉素(125 mg每天4次)口服共10天。主要终点是临床治愈(症状解决和疗程结束后第二天无需对艰难梭状芽孢杆菌感染进一步治疗)。第二个终点是艰难梭状芽孢杆菌感染的复发(治疗后4周内腹泻和粪毒素检验结果阳性)和全面治愈（global cure，即治愈无复发）。

试验结果是：共纳入629例患者，596例患者可以为修饰意向人群分析提供评价（fidaxomicin组有287例，万古霉素组有309），548例可以为符合方案分析提供评价(fidaxomicin组有265例，万古霉素组有283例)。在修饰意向人群分析(用fidaxomicin为91.7%和用万古霉素为91.4%)和符合方案分析(分别为95.8%和96.1%)。二组人群分析表示：用fidaxomicin的临床治愈率不劣于用万古霉素。在高毒力株NAP1/B1/027感染的患者中，fidaxomicin和万古霉素组的复发率是近似的，分别为24.4%（45例中11例复发）和23.6%（55例中13例复发），p=0.93。然而在其他毒株的患者中，用fidaxomicin治疗组的复发率较低：7.8%（103例中8例复发），对比万古霉素组：25.5%（106例中27例复发）。Fidaxomicin组复发率降低17.7个百分点(95%CI，-27.5——-7.9， p<0.001)。也就是说在非NAP1/B1/027亚组中fidaxomicin治疗后的复发率降低了69%。而万古霉素在此组的治疗中复发率高出将近3.3倍。安全性上来说，fidaxomicin组合万古霉素组并没有显著的区别。治疗7日内的副反应发生率在fidaxomicin组为62.3%，万古霉素组为60.4%。严重副反应发生率在两组中分别为25%和24.1%。可能的副反应包括轻微胃肠道反应和非特异性反应。

抗C.diff感染何去何从？研究显示在体内抗C.diff毒素A IgG抗体不增加的患者中C.diff的感染复发率升高。故预防和治疗复发的免疫治疗手段也在研究中，包括免疫球蛋白的使用、单克隆抗C.diff毒素A 抗体和激活免疫。或许未来C.diff感染的治疗方法会将抗生素和免疫治疗结合起来。尽管可能比较昂贵，但是如果考虑到能够降低复发率和其他复杂疾病发生的可能性来看，这种结合治疗的方法也是值得的。

未来的研究需要确定不同的治疗方法在控制C.diff感染的不同症状和预防疾病复发等方面的价值。针对感染最佳的治疗时间也应确定。将来可能的治愈性治疗的实验性研究包括治疗前后结肠微生物菌群的宏基因组学改变。更重要的是我们要对C.diff感染和恢复阶段下肠段的微生物菌群有更加进一步的理解，才能使我们对抗C.diff感染更加自如。

来源：《新英格兰医学杂志》2011-2-3 原始论文&评论

Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection.Thomas J. Louie, Mark A. Miller, Kathleen M. Mullane, et al. for the OPT-80-003 Clinical Study Group. N Engl J Med 2011; 364:422-431.

The Search for Effective Treatment of Clostridium difficile Infection.Herbert L. DuPont. N Engl J Med 2011; 364:473-475