本期NEJM中分别刊登了来自台湾和欧洲的两个临床研究，讲述不同人种中与卡马西平严重不良反应有关的基因故事。通过全基因组分析，在欧洲人群中发现HLA-A*3101基因与卡马西平的药物过敏有着显著的相关性。台湾研究者们则采取防患于未然的思路，发现在汉族人种，通过基因检测避免HLA B*1502阳性的患者服用卡马西平，能够减少SJS–TEN严重副反应的发生。
在临床中我们经常能见到这样的现象：同样的患者得了一样的病，吃了同一个的药，剂量也都一样，然而药物疗效却大不相同，有些人吃完药很快就好了，有些人则没什么效果，还有少数患者甚至会出现严重的药物副作用。明明是对症用药，为何药效如此不同？
举个具体的例子，卡马西平是常用的神经科药物，用于止惊及治疗三叉神经痛。大多数患者服用卡马西平后都是安全的，有些人会出现过敏反应（表现为皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、肝炎和肾炎），只有少数人(0.23%)会产生严重的药物副作用——SJS-TEN，即Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解型药疹(toxic epidermal necrolysis,TEN)，这是一类非常严重且致命的药疹，主要表现为发热、全身起水疱样皮疹，同时累计黏膜，死亡率从5%到35%，是非常严重且致命的药物副反应，在亚洲人中尤为常见。为什么患者对卡马西平的反应如此迥异？答案就藏在生命的密码——基因中。本期NEJM中，就分别刊登了来自台湾和欧洲的两个临床研究，讲的就是不同人种中与卡马西平严重不良反应有关的基因的故事。
先来看欧洲的研究{#eur}，若怀疑卡马西平的致命药疹与某些基因有关，需要用什么方法来证明此的假设，以及如何找出特定的基因呢？M. McCormack等使用的是全基因组分析的方法，对因卡马西平引起的副反应（包括过敏症、急性全身发疹性脓疱病和SJS-TEN）患者进行基因筛查，同时以正常的3987名欧洲人作为对照，找出了HLA高分辨率的基因分型，发现一种基因——HLA-A*3101——与过敏症和急性全身发疹性脓疱病有着非常显著的相关性。此基因的阳性使得药物副作用的风险从5.0%升至26.0%，而若基因为阴性则使风险从5.0%降至3.8%。
既然已经知道了哪个基因是导致此副作用的元凶，那么接下来该做什么呢？对了！相比亡羊补牢，医生们更推崇防患于未然。下面来看台湾的研究。既往的研究已经证实，在汉族人里，卡马西平引起的SJS–TEN与HLA B*1502等位基因密切相关。P. Chen等人则想更进一步通过对患者在服药前进行基因筛查，提前找出HLA B*1502阳性的患者，避免这些人服用卡马西平，看是否能够降低SJS–TEN的发生。这是个前瞻性的研究，对照则采取的是从前未经此基因筛查干涉的SJS–TEN发病率数据。
研究者从台湾的23家医院招募了4877名还没服用卡马西平的受试者，用外周血检测其DNA是否有HLA B*1502基因，发现7.7%的人是携带此基因的，于是让这些人改服用其他的药物，剩余92.3%未发现此基因的人可以服用卡马西平，之后研究者每周1次通过电话对受试进行2个月的随访，以监测患者服药后的不良反应。结果发现，在HLA B*1502基因阴性的这些人中，没有一人在服用卡马西平后出现SJS–TEN的严重副反应。而如果按照既往的发病率0.23%来算，若不加干预，则会有10人会出现SJS–TEN(P<0.001)。这个结果说明，在汉族人种，通过基因检测避免HLA B*1502基因阳性的患者服用卡马西平，能够减少SJS–TEN严重副反应的发生。嗯不久之后，对于亚洲人来说，卡马西平的药物说明书上将增加一项：服用前需筛查HLA B*1502基因是否阳性，阳性者则禁忌使用。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-3-24 原始论文
HLA-A*3101 and Carbamazepine-Induced Hypersensitivity Reactions in Europeans. Mark McCormack,Ana Alfirevic, Stephane Bourgeois, et al. N Engl J Med 2011; 364:1134-1143
Carbamazepine-Induced Toxic Effects and HLA-B*1502 Screening in Taiwan. Pei Chen, Juei-Jueng Lin,Chin-Song Lu, et al. for the Taiwan SJS Consortium.N Engl J Med 2011; 364:1126-1133