胃肠道肿瘤，今天你基因诊断了没？

──MGH病例讨论：49岁男性直肠腺癌

直肠癌算不上是什么罕见病，其治疗方法多年来一直在逐步改进，治疗体系与治疗思路也已是日益清晰，外科结合新辅助放化疗的治疗效果也有目共睹。此次NEJM(Blaszkowsky, Cusack et al. 2011)上介绍的直肠腺癌病例却以“基因诊断”的噱头再次让人眼前一亮。也许若干年后，病友们会这么打招呼：“今天你基因诊断了没？”

简单的回顾一下病历：某中年男性3个月前发现自己大便带血，并且大便逐渐变细。到医院做肠镜检查发现距肛门边缘15cm处有一个外生肿物（长6cm，厚3.3cm；活检病理：绒毛状腺瘤，中分化腺癌），降结肠和直肠远端还各有一个息肉（活检病理：管状腺瘤）。核磁发现多个乙状结肠、直肠周围及左腹股沟淋巴结；但活检证实上述淋巴组织无癌浸染。血液检验（包括CEA等癌标）均大致正常。

除了上述罗列的检验检查，患者共进行了肠镜+活检、CT、PET-CT、MRI、超声引导活检等无数的检查，检验更是数不胜数，这样的待遇在我国普通民众怕是享受不起的。在完成了麻省总医院（MGH）无数高端先进的各项检查之后，疾病诊断明确，治疗团队也制订了相应的治疗策略：术前新辅助放化疗+结肠癌根治术+术后辅助化疗，以上治疗手段也取得了明确效果。

但以上纷繁复杂的检验检查，收效显著的治疗手段决不是本文的高潮。由于患者相对年龄较年轻并且存在多个息肉，结合其家族史，治疗团队推荐患者进行癌症相关基因检查，这才真正翻开了眩目多彩的篇章！

首先，医生运用DNA微卫星检测评估患者基因是否存在错配修复缺陷。微卫星是一类DNA重复片段，其长度不同人之间差异很大；但对每一个个人而言，其长度是固定的。如果肿瘤存在错配修复缺陷，那么其微卫星长度和正常DNA就不同了。观察到微卫星的大小变化即所谓微卫星不稳定性暗示着肿瘤存在基因错配修复缺陷──更进一步而言，存在微卫星不稳定的患者还提示可能存在在其他基因位点的基因突变（例如肿瘤抑制基因的失活等）。本例患者检测结果显示患者存在高度微卫星不稳定！

随后，医生还进一步对错配修复缺陷产物进行免疫组化检测，以弥补微卫星不稳定分析的不足。本患者结果显示MSH6核染色缺失，强烈提示患者可能存在遗传性突变（例如Lynch综合征等）。Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）是一种常染色体显性遗传病，是最常见的遗传性结肠癌综合征。结合患者各项检查结果，医生建议他进一步检验以明确是否患有Lynch综合征。

临床上Lynch综合征的诊断主要依据阿姆斯特丹标准，其依靠癌症的家族谱系图进行诊断，应用较为简便，但也存在着诊断条件苛刻，敏感性差等缺陷。虽然本患者的外祖母、两位阿姨（外祖母的三女儿、四女儿）均患癌症，但他仍不符合阿姆斯特丹标准（详细诊断方法敬请参照原文）。

尽管不符合阿姆斯特丹标准，但患者符合贝塞斯达(Bethesda)指南（详见原文）所推荐进行基因检测的标准，于是医生们又为其进行了基因序列检测。由于MSH2，MLH1，MSH6，PMS2，EpCAM这些基因的突变都可导致Lynch综合征的发生，结合患者免疫组化MSH6核染色缺失的检测结果，检测人员将其定为目标基因。不出所料，该患者MSH6基因发生突变──第687位氨基酸密码子突变提早形成终止密码，Lynch综合征的诊断也因此成立。

可能大家会提出这样的疑问：这名直肠腺癌患者，已经在外科明确诊断、准确切除了，为何最后又在所谓的“基因诊断”的“帮助”下又成了一个Lynch综合征的患者，这究竟有什么意义呢？基因诊断到底能为我们带来什么呢？

Blaszkowsky医生认为，就这名病人而言，由于其相对年纪轻且通过基因检测确立了Lynch综合征的诊断，因此在他接下来的生命旅程中，再次发生结肠癌的可能性是比较高的。因此增加对他癌症相关的监测是必须的。在该病例中基因诊断的意义绝不局限于肿瘤表型检测，它更是一项遗传基因检测。免疫组化结果显示核染色缺失，基因测序最终明确了其存在遗传性突变。那么不仅提示患者需要更为直接的医疗干预，甚至包括其一代直系亲属也应当进行监测。

尽管基因诊断这个名词现在来看已经并不新鲜，但是目前能够在临床上真正应用的毕竟是少数医院并且也是针对少数疾病而已。本文所列举的病例就是对于基因诊断的一个很好的尝试，相信能够给不少医疗同行甚至包括大众带来一些启发。尽管基因诊断可能会让患者戴上“癌症易患者”之类的沉重帽子，但结合基因诊断结果开展内外科治疗，制订个性化的治疗乃至预防保健策略──基因诊断的益处是有目共睹的！相信随着其在临床中更深入的应用，如何保护患者基因隐私、减少诊断结果带来的精神压力等问题也一定能够更好地解决。

来源：《新英格兰医学杂志》2011-4-28  MGH病例报道

Blaszkowsky, L. S., J. C. Cusack, Jr., et al. (2011). “Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 13-2011. A 49-year-old man with adenocarcinoma of the rectum.” N Engl J Med 364(17): 1658-1668.