本文总结了近年来关于维生素D不足（Vitamin D Insufficiency）的定义、对骨骼及其他疾病的影响、目前未知的问题以及各种指南的现有结论。
临床情景：在一次体检中，一名既往健康的61岁女性的髋骨骨密度T评分为-1.5，血清25-羟维生素D浓度为21ng/mL（53nmol/L），她54岁停经，既往无骨折史，身高157.5 cm，体重59.1 kg。你将给她什么建议：她的维生素D水平是处于不足状态吗？她未来发生骨折、心血管疾病和癌症的概率会增加吗？她需要补维生素D吗？补多少呢？
图1 维生素D的合成.点击看原图.
维生素D是一种脂溶性的激素前体，与钙磷代谢密切相关。我们先来看一下1,25-羟维生素D3——这种维生素D的活性形式——是怎么产生的（图1）。维生素D的前身——7-脱氢胆固醇——在皮肤晒过紫外线后，开环变成维生素D，它需要经过体内两个器官的两次羟化：首先被肝细胞在25位上羟化成25-羟维生素D，再经肾小管上皮细胞在1位羟化成1,25-羟维生素D3。经过此途径产生的维生素D占体内的40-50%，其余来源于食物摄取、肝内脂肪转变等方式。25-羟维生素D与受体的亲和力远不如1,25-羟维生素D，但它在血中的含量要高于后者，而且因为后者——1,25-羟维生素D——的浓度变化还受到肾功能、癌性骨病等多方面的影响。因此，在临床，人们常用25-羟维生素D的水平来反映体内维生素D的状况。
说起来你一定不信，全球大部分人的血清25-羟维生素D水平是偏低的。2007年国际维生素D工作会议指出，世界上大多数人群的维生素D含量没有达到维持健康骨骼代谢和降低骨折率所要求的水平。美国健康和营养状况调查（NHANES）2005和2006的数据表明，人群中25-羟维生素D含量平均是24ng/mL，这一水平在很多标准中已经可以被认定为“维生素D不足”了。并且，维生素D水平的个体差异较大，因为它的生成与紫外线暴露程度和食物摄入量密切相关，而这两个方面又会受到地域、种族、年龄、营养、BMI值等各种因素的影响。长期营养不良、缺乏阳光照射、严重胃肠道疾病和一些药物如抗癫痫药、激素等都可能导致25-羟维生素D水平严重下降。
那么，你可能会问：既然大部分人体内维生素D水平偏低，那么为什么他们没有出现临床症状呢？这就涉及到本文的核心问题——维生素D不足（vitamin D insufficiency）的概念。临床上，25-羟维生素D水平的下降人为分为2种情况，一种称为“维生素D缺乏”（vitamin D deficiency），即维生素D水平严重降低（通常定义为低于10ng/mL）以致于影响了钙磷代谢，产生肌肉无力、骨痛、脆性骨折等临床症状。这种情况在临床上非常多见，如小儿的维生素D缺乏性佝偻病、手足搐搦症等。另一种则称为“维生素D不足”（vitamin D insufficiency），即维生素D水平介于严重降低与正常之间（通常定义为10-30ng/mL），但是没有明显临床症状，可以说是一种“亚临床状态”。近些年，关于维生素D不足的研究如雨后春笋。但是，关于维生素D不足的定义、对机体的影响、以及补充维生素D的临床价值等各方面的研究，仍处于百家争鸣、众说纷纭的阶段，缺乏可靠的临床指南。下面本文就以几个问题为开端，总结目前这些方面的研究结果。
问题一：究竟什么程度的维生素D水平可以称为“维生素D不足”？
俗话说，万事开头难。对于维生素D不足的研究来说，如何对其进行准确定义就是一个一言难尽的话题。目前临床普遍采用的定义是25-羟维生素D浓度在10-30ng/mL之间。但是WHO的版本是，小于10ng/mL被称为“缺乏”，小于20ng/mL被称为“不足”。这时候你可能会想，如果知道了维生素D的正常范围，那么低于这个下限的维生素水平不就是“不足”的吗？但是，很遗憾地告诉你，这一正常值的下限大家也说不清楚。据WHO的最新说法，正常范围被定义为30-76ng/mL，照这一水平，全球大概有50-80%的人群处于维生素D不足的状态。多么可怕的数字！但是，冷静一下，这一指标虽然有它的理由，但是仍存在争议。赞成的一方说，当25-羟维生素D水平低于30ng/mL的时候，PTH的分泌水平就会增高；30ng/mL能使钙最大程度被主动吸收。反对方则怀疑PTH和25-羟维生素D的水平之间没有线性关系，不存在使PTH升高的25-羟维生素D绝对阈值；虽然目前双同位素分析是钙质吸收最精确的测量方法，但是几乎没有研究能明确使得钙质吸收程度不再提高时的25-羟维生素D浓度阈值，只能明确大概的浓度是在20-30ng/mL之间。更现实的问题是，在目前，25-羟维生素D水平检测的精确性在各实验室间存在差异，并且该水平受季节、阳光暴露和饮食摄取的影响很大。因此，究竟如何定义“维生素D不足”的浓度，尚且需要更多的研究来证明。
问题二：维生素D与骨骼健康存在神马关系？
众所周知，从生理角度来说，维生素D在骨质的矿化上起到了关键作用，目前大部分的研究也是着眼于维生素D与骨折、骨骼钙化等的关系。你可能会说，从维生素D的生理作用上就可以推测，维生素D可以促进骨骼的钙化，减少骨折不良事件的发生，这一结论是再显而易见不过了。但是遗憾的是，这个结论目前仍需要打上问号。Ottawa的一项报告总结了15项研究结果，发现各项研究对老年人25-羟维生素D水平与骨折、跌倒和骨骼的稳定性、活动、步态之间的关系存在不一致的结论。更近的一项卫生保健质量与研究机构（AHRQ）和Tufts医学中心的报告同样分析了这些研究，却发现在护理机构的老年人中，低水平的维生素D和跌倒之间还是存在明确的正相关度的。
另一方面，是否补充维生素D就能对骨骼有好处呢？看似这一答案是肯定的，但是别过早下结论。因为仔细分析完各种试验方法后就可以发现，很多试验都是同时补充维生素D和钙的，因此很难评估维生素D单独对骨骼的影响。如2007年的meta分析表明，每日补充1200mg的钙和至少800IU的维生素D可以减少骨折，增加骨密度，但是却没有分析25-羟维生素单独的作用。2009年的meta分析填补了这一缺陷，结果却让人大失所望，单独补充与不补充维生素D在减少老年人骨折方面没有显著差异。并且，在AHRQ-Tufts医学中心研究之后的几项随机试验也没有显示补充维生素D对减少老年人骨折和跌倒发生率的显著影响。只是在一项试验中表明，每日补充400IU维生素D增加了步速，减少了身体的摇晃。
那么，且不说补充维生素D，单说维生素D低于多少时就能显著增加不良骨骼事件的发生率呢？答案仍是众说纷纭，并且男女有别。在女性调查中，有说低于16ng/mL能增加骨折发生率，也有说24-26ng/mL的，甚至在一项新西兰的研究中，低于20ng/mL的维生素D水平与骨折5年发生率根本没关系。而针对男性的调查中，20ng/mL目前似乎得到了多项研究的共识。
问题三：维生素D还与神马疾病有关？
被骨骼问题整晕了之后，我们换个角度来谈谈目前学术界的新兴话题：维生素D对身体其他系统的作用。大型队列研究中观察到，低水平的25-羟维生素D（如低于20ng/mL）会增加代谢、肿瘤、免疫等疾病的风险，如1型糖尿病、多发性硬化等。在众多研究中，最常提到的就属维生素D与动脉粥样硬化、糖尿病之间的关系了。例如，在校正完BMI和体内脂肪的影响之后，仍有研究发现维生素D水平不足（低于30ng/mL）与2型糖尿病风险增高有关；另一项前瞻调查则显示了低于20ng/mL的25-羟维生素水平能增加心血管疾病的风险。但是目前这些研究都还刚刚起步，我们尚且需要更大的随机对照试验来证实这些新发现。
问题四：说了这么不清楚的方面，还有哪些话题没有确定答案嘛？
在这里我小总结了一下目前仍然未知的几个问题：
1、维生素D的储存和重新入血的动态过程（尤其在肥胖人群中）；
2、补充维生素D的极量；补到一定程度后是否反而会增加骨折等不良事件的风险；
3、过度补充维生素D（如每日大于10,000 IU）会有高钙血症的风险，除此之外（如每日大于4000IU）是否会增加癌症、血管钙化的风险；
4、对于护理机构里的老年人来说，补充多少维生素D可以有效减少骨折发生。
问题五：目前的指南怎么说？
1、2007年维生素D国际工作会议：25-羟维生素D的正常值不能低于20ng/mL，不足的话会使肌力降低，增加跌倒风险。
2、2010加拿大骨质疏松协会：25-羟维生素D至少要在30ng/mL，10-29ng/mL则为维生素D不足。
3、2010国际骨质疏松基金会：推荐老年人25-羟维生素D水平至少为30ng/mL，在一些人群中，维生素D补充量可以达到2000IU每日。
4、IOM报告：20ng/mL的25-羟维生素D水平就能够保证减少97.5%人群的骨折等骨骼不良事件的发生率。
在本文结束之前，再回顾一下文章开始的这名女性，你的心里是否已经有对策了呢？她的25-羟维生素D水平（21ng/mL）还没有到缺乏的程度。根据WHO的骨折风险评估工具（FRAX），她的10年骨折发生率低于1%。并且，她没有其他跌倒相关的危险因素。因此，我们可以指导她进行合理锻炼，保证每日摄入1200mg钙。至于维生素D是否要补、补多少，还是一句话，想弄清楚不容易。让我们期待未来更“给力”的随机对照研究的结果吧。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-1-20 临床治疗
Vitamin D Insufficiency. Clifford J. Rosen. N Engl J Med 2011; 364:248-254