每一位呱呱落地的婴儿都得感谢妈妈体内的孕激素，是它抑制了孕晚期的宫缩，使胎儿能在风平浪静的子宫中自然生长。那么，孕激素是如何安抚子宫，这一位“沉睡的巨人”？本期NEJM为大家讲述了Renthal等人的发现：孕激素可以上调ZEB1的水平，通过负反馈下调miRNA-200水平，使得ZEB2增加。ZEB1和ZEB2共同作用，抑制宫缩相关蛋白CAP的表达，从而减少宫缩。
胎儿如何从妈妈的肚子里顺利娩出？我们可以把这一过程比喻成汽车过独木桥。能不能顺利到达对岸，取决于三个因素：首先是要过桥的汽车，也就是胎儿自身，不能过大，胎位最好要头冲下；然后是这座桥，即产道要够宽阔，骨盆不能过于狭窄；另外就是要有足够强劲的发动机（产力），驱动汽车不断向前行驶。
分娩中的“发动机”从何而来呢？要想“逼宫”成功，主要靠的是子宫自身的收缩力，简称宫缩。一般来说，孕晚期时孕妇常常会感到一阵阵的肚子发紧甚至疼痛，属于不规律的子宫收缩，子宫尚处于“沉睡”状态；等到了临产，子宫开始爆发巨大能量，宫缩变得规律，一般一次持续30-40秒，然后有5-6分钟的间歇。这时候的宫缩十分强烈，可以使宫口开大，胎儿不断下降，最“给力”时可以使得宫腔压力达到150mmHg。
上述所说的分娩机制，对于妇产科大夫甚至各位母亲来说是再熟悉不过了。但一直以来的疑问是：如何启动分娩？也就是说，为什么要在这一刻，发动引擎驱使汽车过桥？
尽管现代妇产科学的进步让我们惊叹不已，不过至今为止，对于如何预防早产，争取足月分娩，大夫们依然束手无策。这时大家就想到了宫缩。如果知道宫缩是如何发动的，只要适时抑制宫缩，早产的问题就可以迎刃而解。因此，关于宫缩机制的研究，成为分娩三因素（即刚才提到的产力、产道、胎儿，另外现在认为分娩还有另一重要因素即心理因素）研究的重点难点。
有人说是宫缩的原始动力来自于神经介质，有人说来自于免疫，甚至就来自于机械因素……但是最受关注的，还是内分泌因素，尤其是这篇文章的主角——孕激素。
孕激素在妊娠早期是由卵巢的妊娠黄体产生，妊娠8-10周后主要来由胎盘的合体滋养细胞，是维持妊娠状态的重要激素。关于妊娠与宫缩的关系，事情得追溯到1956年。一名名叫Csapo的科学家发现，多种哺乳动物在分娩时发生孕酮撤退，也就是孕激素水平下降。从那以后，人们发现，妊娠期间孕激素可以降低子宫平滑肌的兴奋性，降低对催产素的敏感性，维持子宫静止状态。一言以蔽之，就是孕激素可以抑制宫缩。这一理论在临床实践中也得到了进一步证实，例如米非司酮（一种孕激素抑制剂），是一种常用的流产药物，作用机制之一即为促进子宫收缩。
注：蓝线表示“抑制”，红线表示“促进”，线条粗细表示作用大小。
那么，孕激素到底如何安抚子宫——这位“沉睡的巨人”？本期的NEJM试图从分子和基因层面找到答案。文章的精华就是一幅简单的流程图，鉴于目前原图无法详细阅读，笔者自绘如下：
我们从上至下分别介绍这几种物质。
miRNA-200家族是一种能够作用在目标mRNA的互补序列上的短RNA，可以抑制该mRNA的翻译。它的主要靶点mRNA是ZEB1和ZEB2（全称：zinc finger E-box binding homeobox proteins 1 and 2）。miRNA-200家族与ZEB之间存在负反馈环，即miRNA-200家族抑制ZEB1和ZEB2表达，二者反过来抑制miRNA-200的生成。ZEB1和ZEB2可以抑制两种宫缩相关蛋白（简称CAP，contraction-associated proteins ）的基因表达，从而抑制宫缩。这两种基因是CXN43和OXTR，前者编码的蛋白可以使得收缩同步化，后者可以决定子宫肌细胞对缩宫素的反应。
说到这里，孕激素上场了，它可以直接上调ZEB1的水平，根据负反馈环的原理，miRNA-200水平下降，使得ZEB2也上调。ZEB1和ZEB2共同作用，抑制宫缩相关蛋白的表达，从而减少宫缩。
这一ZEB-miRNA-200系统理论已经在临床得到了一定程度的验证。那么，是否能将这个系统用来预防早产呢？可以想象，如果人为给予刺激ZEB1和ZEB2的物质，那么是否能有效抑制早产时的子宫收缩，让子宫继续“沉睡”下去？为了解决这个问题，就需要研究在早产时是否也存在ZEB和miRNA-200的作用。但是，即便有作用，也存在一个问题：ZEB-miRNA-200的负反馈环也与癌症的发生发展有一定关联，如果将它用于早产干预，是否会潜伏着癌症的风险？这些都是需要进一步解决的问题。不管怎样，这项研究给我们提供了可能的答案，同时也带来了无数的疑问。看来，要研究孕激素如何安抚“沉睡的巨人”，还有很长的路要走。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-3-10 基础研究的临床意义
How Does Progesterone Relax the Uterus in Pregnancy? Tamas Zakar, M.D., Ph.D., and Sam Mesiano, Ph.D.N Engl J Med 2011; 364:972-973.