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临床试验是药物研发必经的关键步骤，目的是通过逐步扩大的临床治疗试验，验证药物药效和治疗范围、研究药物代谢途径，更重要的是，观察药物副作用及禁忌证，确保药物的安全性。每年，全世界成功进行临床前试验的药物成千上万，但只有少数幸运儿能够过五关斩六将，成功通过临床试验的药物，最终获准进入市场，供患者使用。
分期临床试验：药物安全和疗效的护航舰队
一般来讲，新药经过试验室研究和动物试验，初步确定治疗效果后，需要经过以下四个步骤的临床试验：
I期临床试验（phase I，人体药理研究）：受试者由数名或十数名健康志愿者参与，主要是了解药物的安全剂量，以及人体所能承受的最高剂量。
II期临床试验（phase II，治疗探索）：由一群严格筛选出来的同质性高的病人，探索药物的疗效和安全性，为少数病人的临床试验，一般为数十人，再根据结果来设计第III期临床试验的受试者人数。
III期临床试验（phase III，治疗确认）：此阶段受试者对象较多，为大型的临床试验，受试者人数数百到数千不等，一般以随机分配、双盲对照的方式进行，主要验证药物的疗效及安全性。通过III期临床试验的药物就可以初步上市了。
Ⅳ期临床试验（phase Ⅳ，治疗应用）：新药上市后，并非就高枕无忧了，它还需面临更大的考验——IV期临床试验。研究人员会进行更大规模的临床监测，以考察药物在广泛使用下的罕见不良反应、药物交叉作用，以及在特殊人群比如孕妇、儿童中的安全性，并进一步改进药物剂量。很多药物就是在上市之后发现了远期严重副作用，而又不得不退市的，比如臭名昭著的“反应停”，可增加心血管疾病风险的糖尿病药物“文迪雅”，同样可引起心血管疾病的减肥药“曲美”等等。
这四期临床试验，无疑是护航新药疗效和安全性的最强大舰队。但是能否保障试验过程中受试者的利益，又成为试验能否顺利开展的前提条件。
临床试验中的安全管理：保障受试者利益的关键
每年全市界在研的药物成百上千，需要大量的患者作为志愿者参与临床研究，以确保这些药物的安全性和有效性。
那么参与试验的志愿者是否会像试验室里的小白鼠一样，利益任人摆布、无所保障呢？相信这会是每一位参与试验的志愿者的顾虑。为了最大限度的保障志愿者的健康，降低试验风险，尽可能化解可避免的风险，以大名鼎鼎的美国食品药品监督管理局（FDA，Food and Drug Administration）为代表，各国药物管理机构都在努力完善临床试验中对志愿者的保护制度。因为，只有在不损害志愿者利益的前提下，药物试验才能招募到足够数量的志愿者，以保障试验的顺利进行。这无疑是促进全世界新药研究蓬勃发展的不二法门。而保障受试者利益的关键之处，又在于临床试验的安全管理制度：
以中国食品药品监督管理局（SFDA，State Food and Drug Administration）为例，他们效法美国FDA 的做法，制定了《药物临床试验质量管理规范》。其中明确规定，“受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑”，并设立独立的“伦理委员会”来保证每一项临床试验中志愿者的利益。当志愿者在试验过程中发生不良反应时，则由“研究者”负责具体执行报告、治疗任务。《规范》中还规定，“在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会”。
这一制度初步建立起了我国药物临床试验的框架，但在具体的实施细节上，面临着一系列的问题。比如，试验中的“严重不良事件”（Adverse Event）的具体标准是什么？研究员对什么样的“不良事件”需要报告？如何确定“不良事件”与试验药物的因果关系？“不良事件”的数据统计应由研究者还是发起者（sponsor）来完成？美国FDA很早就建立起了临床试验管理的制度，并对实施过程中面临的各种问题进行不断改进，2010年发表了《最终规则：人类药物、生物制品的新药安全报告要求，以及人体生物利用度和生物等效性研究报告要求》，其中详细论述了新的安全报告制度，从2011年3月28日正式实施。这一期的NEJM观察文章《FDA改善临床试验安全报告的新制度》就介绍了这一变革。
新的美国FDA安全报告制度：患者安全的守护神
安全报告制度的目标是发现试验过程中发生的不良反应，特别是严重不良反应，并明确这些不良反应与药物应用之间有无因果关系，为以后的临床决策提供依据。这一过程要求敏锐的“研究者”（investigator），负责任的“申办人”（sponsor，即项目负责人），独立的伦理委员会（institutional review boards ，IRB），以及FDA共同参与。研究者与申办人须迅速将严重的新不良反应报告给IRB以及FDA，以考虑临床试验的进行或终止。
与旧版的安全报告制度相比，新版的美国FDA安全报告制度做出了如下改进：
① 明确了药物相关严重突发不良反应的指标
旧版的报告制度没有特别明确什么时候一项不良反应必须报告，这就造成了申办人对什么时候应该报告感到困惑。
新版制度明确列出了因果关系评估的指南，这项指南告诉研究者什么样的不良反应是与药物紧密两关、必须报告的，并给出了“药物相关严重突发不良反应”（ Serious and Unexpected Suspected Adverse Reactions）的判断标准（见注释）。如果是严重不良反应，研究者须在15天内报告，如果是致命的，则需要在7天内报告。
例如，老年受试者发生的心肌梗死并不一定是药物引起，不一定需要报告，而同样患者发生Stevens-Johnson综合征（一种用药后的严重过敏反应，可危及生命）则提示与药物暴露高度相关。单例的SJS报告就足以对新药安全评价和患者监护产生巨大影响。
② 划分了研究员与申办人的报告职责
旧版制度规定，不良反应由研究员判断是否可能与药物有关。然而，对于一名研究员来说，很难根据单一个案就判断严重不良反应是药物引起的，他们无法及时得到总体安全数据。
新版制度则明确划分了研究员与申办人的职责：研究人员将所有的不良反应，严重的和不严重的，都及时报告给申办人，而申办人根据试验积累的所有的信息进行汇总评估，以便其分析该不良反应是否与药物应用有关。
③ 明确了由申办人进行数据分析
旧版的报告制度规定，在发生严重不良反应时，试验研究员和申办人应在15天内将事件报告给伦理委员会，而不须作相应分析。这就造成IRB一方面收到大量的单一不良反应的报告，但同时缺乏足够的背景信息，无法评价他们与药物应用间的关系；另一方面，这些工作占据了IRB以及FDA大量的资源，却不能取得明确结果。
比如，当研究人群为老年人时，出现心肌梗死或中风单个事件就很难判断其与用药的关系，因为这种疾病本身在老年人就很常见。只有当更多的例子聚集到一起时，才有可能分析出其因果关系。而分析者些聚集案例的最好人选，莫过于申办者。
④ 明确了申办人分析结果的报告原则
如上文所述，新版制度一方面规定，那些“药物相关的严重突发不良反应”须立即上报IRB及FDA，另一方面又规定，对那些与药物无强烈因果关系的“偶发不良反应”，需要由申办人进行分析，那么分析结果应该如何上报呢？
FDA也考虑到了这个问题，他们在新制度中规定，只有当分析结果显示药物治疗组与空白对照组间有明显不平衡，即这些非特征性不良事件是由药物引起时，才需要上报。他们同时规定，申办人不需单独报告临床终止事件（受试者死亡或其他疾病退出试验），但是需要给出所有这些终止事件的总体分析报告。这样，就大大减轻了FDA与IRB收到无效信息的负担，减少了因果关系分析的背景噪音，并且提高了安全监控的效率和安全性。
⑤ 推荐了申办人进行系统性检测的工具
在新制度安排下，申办人承担了对大量试验安全数据进行系统性检测的任务，这就需要适当的工具进行更高效的工作。FDA推出专门的指南——《制药业及研究员指南：新药和生物利用度/生物等效性研究的安全性报告》，并推荐“数据监测委员会”来履行这一职能。
结语
原文作者写道，新的规则会增加试验安全数据的可解释性。FDA以及IRB所获得的数据会更有用处，他们会收到更少的个案报告，并且所收到的报告会更加完整而有效。最终，新的规则会促进对患者的保护，并总结出更好的数据来支持药物的临床决策，实现FDA存在的终极意义：在促进特效药物的高效率研发的同时，最大限度的保障患者的利益，成为患者的安全守护神。
注：
伦理委员会(institutional review boards ，IRB)，由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。
研究者(Investigator)，实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。
申办者(Sponsor)，即“项目负责人”，发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。
不良事件(Adverse Event)，病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
研究者手册(Investigator’s Brochure)，是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。
FDA规定的严重突发不良反应（Serious and Unexpected Suspected Adverse Reactions）标准：
①.事件必须是未预料到的（未列入研究员手册中）；
②.事件必须是严重的：会导致死亡、危及生命、住院或住院事件延长、伤残、影响正常生活或工作能力、导致先天畸形等事件；
③.事件必须有与药物应用相关的合理可能性。