围脂滴蛋白是脂肪细胞中含量最多的脂滴包裹蛋白，参与了脂滴合成和释放脂质的过程。Gandotra及其团队研究了3个患有部分脂肪代谢障碍、严重血脂异常及胰岛素抵抗型糖尿病的家系，确认了围脂滴蛋白基因的两种移码突变，并证实了其与上述代谢异常的相关性。
脂肪细胞，正如其名，其70%的体积均由脂滴（lipid droplet）所占据。可别小看这一滴“油脂”，其被认为是一种动态细胞器（dynamic cell organelle）在能量储存及脂质调节方面发挥着
不可替代的作用。而作为脂肪细胞中含量最高的脂滴包裹蛋白，围脂滴蛋白（perilipin）则参与了脂滴从发生到成熟的全过程，并调控了甘油三酯的储存及游离脂肪酸的释放。早期研究业已表明，脂滴的其他结构蛋白（如seipin、CIDEC、caveolin-1等）异常，直接影响了脂肪细胞对甘油三酯的储存能力，从而引起脂质异位分布、胰岛素抵抗及高脂血症。那么围脂滴蛋白异常或基因改变是否有类似的作用呢？
为此，Gandotra及其团队研究了3个法国白种人家系。这三个家系的某些成员均在年轻时发现严重的高脂血症、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、脂肪肝、黑棘皮病等代谢疾病，但其BMI均在正常范围内或仅轻度超重。基因研究发现了两种移码突变，分别位于内显子8的剪切受体（c.1210-1G→T）及外显子8（c.1191_1192delAG）。前者导致剪切位点移至外显子9的+9位点，使得158个异常氨基酸残基发生合并（p.Leu404AlafsX158）；后者则导致166个异常氨基酸残基的合成（p.Val398GlyfsX166）。上述两种突变最终导致了异常围脂滴蛋白的合成—-C端多了158个异常氨基酸。但是在对照组中则没有发现上述突变。
相应的功能分析发现，野生型围脂滴蛋白可以显著抑制前成脂肪细胞的基础脂溶作用，而其变异体则不具有上述功能。当两者同时表达时，变异体虽不会破坏野生型所具有的甘油三酯聚集及基础脂溶作用，但却能够显著减少甘油三酯总聚集量并加速基础脂溶过程。从而表明单倍体剂量不足（haploinsufficiency）是出现常染色体显性表型的主因。
受试者皮下脂肪组织活检的结果进一步证实了上述变异体的存在，并且其脂肪细胞体积显著小于对照组。除此之外，与患有胰岛素抵抗的肥胖患者类似，其巨噬细胞浸润及脂肪组织程度显著增高，从而表明，脂质调节异常可能激发了纤维化过程。
综上所述，这一少见的对家族性部分脂肪代谢障碍的研究表明，脂肪代谢的紊乱可以引起严重的胰岛素抵抗及糖调节障碍。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-2-24 短篇报告
Perilipin Deficiency and Autosomal Dominant Partial Lipodystrophy. Gandotra S, Le Dour C, Bottomley W, et al. N Engl J Med, 2011; 364: 740-748.