引子
恐怕很多人都会谈癌色变，尤其是肺癌，这个目前无论发病率还是死亡率在癌症中都高举榜首的家伙。如果足够幸运，早期发现的肺癌可以手术切除，但如果是晚期呢？说到晚期肺癌的治疗，许多人脑子里蹦出来的两个字一定是“化疗！”以及随之而来的恶心、呕吐、脱发等不良反应，想想都觉得不寒而栗。但其实，随着现代医学的进步，不仅化疗药的副作用越来越少，患者对化疗的耐受程度越来越高，还出现了治疗晚期肺癌更好的办法，那就是靶向治疗。
什么是靶向治疗？故名思议，就是备上一颗子弹，以肿瘤的软肋为靶点，瞄准射击，一举中的，遏制和杀灭肿瘤细胞。利用维甲酸治疗急性粒细胞性白血病M3型就是靶向治疗非常经典的例子。同此，研究人员发现，肺癌中一些类型的发生并不是无本之木、无源之水，它们与体内某些基因的突变密切相关，因此肺癌的分类又可以从传统的SCLC（小细胞肺癌）与NSCLC（非小细胞肺癌）的划分，升级为具有基因靶点和不具有基因靶点两种类型，前者就是靶向治疗大展拳脚的对象。
研究发现，几乎半数的肺腺癌具有已知的基因突变，最常见的是KRAS和EGFR（表皮生长因子）基因，这些突变的基因可以产生高活性的激酶，肿瘤细胞正是依赖这些持续激活的酶类作用保持旺盛的生长能力，如果找到这些激酶的抑制剂，就可以有效断却肿瘤安身立命之本，达到杀灭、遏制肿瘤细胞生长的目的。针对EGFR基因突变的靶向药物吉非替尼（易瑞沙Iressa）早就声名在外，已经成为EGFR基因突变阳性的晚期肺癌患者的标准治疗方案。在一项全亚洲的易瑞沙研究中，EGFR突变阳性的晚期转移肺腺癌患者接受吉非替尼治疗，相比标准化疗方案有更高的反应率、更长的无进展生存期及更好的生活质量。
在医院里，如果病人年纪较大、一般情况较差，不能耐受化疗，或者化疗效果不佳，大夫就会建议患者去做一个EGFR基因突变的检测，如果突变阳性，则可以使用吉非替尼进行靶向治疗。不过，分子层面的基因检测可不是唯一手段，另一方法就是采用荧光原位杂交技术（Fish）来看看是否有染色体异常。染色体错位、重排产生的融合基因也是癌症发生的重要始动因子，我们这位病人恰恰就是一个例子。
下面一起来看看这个病例。
病例摘要
31岁中年男性，近3个月来感觉进行性吞咽困难，既往有间断的反酸、烧心，偶饮酒，曾吸烟10包年，已戒除两年。查肿瘤标志物CEA和HCG升高，其余化验结果没有异常。钡餐造影显示食管远端三分之一狭窄，食管胃镜见食管下端粘膜光滑，胸部CT发现纵膈内毗邻远端食管处有一个直径4cm的不均质肿物，伴多处淋巴结肿大及右肺内数个小结节灶，PET-CT显示食管旁高代谢淋巴结肿物及增大的隆突下淋巴结，肺内散在多发结节和T1、L4脊椎高代谢影。内镜下经胃穿刺活检病理示腺样分化的恶性肿瘤，肿瘤细胞核偏心，胞浆含丰富黏液，免疫组化证实肿物是原发肺腺癌的纵膈转移。
诊断明确后，下一步如何治疗？已经发生转移的肺癌显然属于晚期，如上所说，先将病理标本送去做基因和Fish检测，看看是不是含有突变基因或染色体异常，决定是否可以上靶向治疗药。这位病人的基因突变均为阴性，但Fish检测结果阳性，捣乱的家伙是一个叫做ALK的基因。
这个基因具有以下特点：
（1）报道这个病例的研究机构发现，在他们的非小细胞肺癌患者中，从未吸烟或只少量吸烟的人有15%ALK阳性，而90%ALK阳性的患者是不吸烟或少量吸烟者。这说明ALK基因重排标记了一类与吸烟无关的肺癌亚型。
（2）ALK阳性患者的发病年龄比ALK阴性的患者提前约10-15年，这位病人只有31岁也体现了这一点。
（3）ALK基因重排与肺腺癌的相关性较鳞癌更大，说明肺腺癌患者中ALK的阳性率更高。
明确突变类型非常重要，因为ALK阳性而EGFR突变阴性的患者对erlotinib（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）反应不佳，我们对症下药就需要求助于另一种靶向药物——克里唑蒂尼（crizotinib）。目前，有多项针对克罗替尼的大型临床研究正在进行，满足入选条件的患者可以接受克里唑蒂尼治疗。但由于我们这位病人在被诊断为晚期肺腺癌之时，还没有临床试验向既往未接受化疗的新患者开放。因此他需要先接受培美曲塞为主的化疗方案，才能入组临床试验。
在接受4周期的化疗后，患者吞咽困难的症状有所减轻，但却出现了头晕、厌食等副反应，复查CT显示淋巴结转移病灶有所缓解，但骨的转移灶却加重了。随后，患者入组克里唑蒂尼的临床试验。
经历5周的靶向治疗后，患者吞咽困难的症状完全消失，体力也有了显著恢复，食管旁、隆突下淋巴结肿大及肺部结节均达到部分缓解，骨扫描也提示T1、L4椎体的转移灶有所改善。患者持续接受克罗替尼治疗9个月后，没有发生副反应，原发疾病的症状也不再出现，骨转移灶消失，胸部CT显示最早发现的那个食管旁的大肿物有了40%的缩小。
参考来源：
Case 21-2011 — A 31-Year-Old Man with ALK-Positive Adenocarcinoma of the Lung
Alice T. Shaw, M.D., Ph.D., David G. Forcione, M.D., Subba R. Digumarthy, M.D., and A. John Iafrate, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2011; 365:158-167July 14, 2011