本文要点：坏死性小肠结肠炎（NEC）发病率高，病情危急，治疗难度大，引起人们广泛关注。本文就NEC的临床表现及鉴别，发病机制，治疗及预防措施进行介绍，引用了大量近年来最新研究成果，反映了该领域的最新观点，快来更新你的知识库哦~
坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿的致命凶手之一，它发病率高，治疗难度大，成为重点研究的课题。近年来，由于低体重儿存活率的增加，NEC的发病率和病死率只升不降。根据美国和加拿大的大规模统计，NEC在500~1500g的新生儿中的发病率约为7%，而病死率则可能高达20~30%！
NEC中肠道的过度炎症反应可波及到全身，使其他器官（如脑等）受累，严重影响宝宝的神经发育——就算宝宝从NEC中幸存下来，其患小脑畸形和重度神经发育迟滞的几率也增至25%。多年来，由于担心肠道喂养会增加NEC的发病率，人们对新生儿多采取静脉营养，但这却会增加感染的潜在风险，也直接导致住院时间延长。
NEC的治疗费用可不是一笔小数目！据估计，美国每年用于NEC患儿 的治疗费用大概是5~10亿美金。肠切除是NEC最常见也最严重的并发症，也是导致小儿短肠综合征的主要原因，而短肠综合征患儿5年的治疗费用大概是150万美金……
【鉴别诊断】
图1
NEC有多种不同的临床表现，但其典型临床表现则是早产儿喂养不耐受，腹胀（图1A），及出生后8~10天的便血。腹平片以肠壁积气，伴或不伴门静脉积气为确诊依据（图1B）。早期可疑的影像学表现有扩张的肠袢，少量积气和反复检查中位置固定不变的充气的肠管。肠腔外气体的出现则是晚期NEC的征象。NEC进展迅速，通常可在几小时内，从轻微的不特异表现发展为腹壁发亮，肠穿孔，腹膜炎等，甚至引起低血压休克，需要紧急内科或手术治疗。
NEC的发病机制复杂多样。新生儿肠道损伤有三种常见情况：足月儿好发的胃肠道疾病，自发性肠穿孔以及典型NEC。尽管NEC多见于早产儿，但在足月儿及晚期早产儿中也可见NEC样症状。这些发育更成熟的宝宝通常也在出生后几周内发病，但与早产儿发病特点不同的是，疾病的发生通常与母亲药物滥用、消化道畸形（如先天性巨结肠，肠闭锁等）、先天性心脏病以及围产期精神压力影响肠系膜血流灌注等情况有关。早产儿的自发性肠穿孔有时也被归在NEC中，但实际上却可能是有着不同发病机制的另一种疾病，它通常发生在出生后的头几天，与肠道喂养无关，肠道炎症及坏死非常轻微，血清炎症标志物的水平也不高；却与吲哚美辛及地塞米松、氢化可的松等激素类药物的使用有关。
下文主要讨论NEC最常见的表现形式——以早产儿肠道炎性病变为主的典型坏死性小肠结肠炎。由于缺乏统一可靠的诊断标准，NEC的诊断显得颇有难度。本文将介绍两种诊断标准。其一是Bell等对NEC做的系统描述，它将NEC分为三期：第一期表现极不特异，可有喂养不耐受、轻微腹胀等；第二期的诊断标准为腹平片发现肠壁气肿；第三期的重要诊断标准之一为脏器穿孔，但并不一定由肠壁坏死引起。对个体来说，是否一定发生了坏死也不好说，毕竟没有直接的组织病理学证据。
另一种是发表于_Vermont Oxford Network Manual of Operations_上的诊断标准，它从临床表现及影像两方面评价NEC：临床指征包括呕吐物或腹腔穿刺液为胆汁性胃液、腹胀及无肛裂情况下出现便潜血阳性；影像学表现包括肠壁气肿、肝胆管积气及气腹。然而，这两套诊断系统都存在者相似的缺憾——即使需要手术的重症NEC患者的腹平片上也不一定出现肠壁气肿或门脉积气，甚至肠管充气，可能仅仅表现为腹胀。如此这般，依照这些诊断标准便会漏掉疾病的先兆，而错失了对病人的早期干预。因此，人们需要一套更为有效可靠的诊断指标，这可能依赖于生化标志物的发展了。
【当前治疗策略】
NEC确诊后，需根据具体临床表现采取不同的治疗措施（表一）。目前内科治疗包括胃肠减压，胃肠休息，静脉应用广谱抗生素以及静脉营养。当出现肠穿孔，病情恶化等时则需要外科干预了，包括腹腔引流，剖腹探查，病变肠段切除及造瘘。
治疗伴有穿孔的严重NEC的两种常用方法包括腹腔引流和开腹手术。有两个大规模多中心临床研究比较了这两种方法的疗效，结果显示没有明显差异；而另一项参考多项研究的系统性回顾却显示单纯腹腔引流后的死亡率比开腹手术高。不过这些研究都提示，一旦需要手术干预了，预后可能都不好，因此有效的预防才是最重要的。
【发病机制】
图2
典型NEC的发病机制尚未完全明了，流行病学证据提示其为多因素疾病（图2），可能与以下因素有关：
1、 肠道发育不成熟：
肠道运动、消化、吸收、防御、粘膜屏障及血流调节功能不健全使早产儿肠道受损的几率增大。大量研究结果显示，肠道内微生物刺激会引起胎儿和早产儿过度的炎症反应。关于肠粘膜的免疫学研究则告诉我们，肠上皮细胞会通过改变其固有免疫方式来适应出生后首次微生物定植带来的刺激，而胎儿肠上皮细胞（未成熟）的改变较之成熟上皮则有明显不同，这可能就是导致NEC的过度不恰当炎症反应的基础吧~这提示适应了宫内无菌环境的早产儿的肠上皮细胞还没准备好迎接微生物入侵的挑战呢~那么，过度炎症反应有什么不好呢？事实上，它正是参与肠道损伤、坏死的发生发展过程的元凶。
2、 微生物繁殖：
另一种假说认为早产儿肠道内不恰当的首次微生物定植是NEC的重要危险因素。尽管目前为止尚未发现一种病原在每一NEC病例中都出现，但人类微生物组工程的研究结果却是这一理论强有力的证据。
对NEC患儿、未感染早产儿以及NEC发病前和发病过程中的粪便的分子学研究表明，NEC的发生与特异的肠道微生物种类及肠道菌群多样化的减弱均有关系；借助人肠上皮细胞的培养模型，人们又发现在胎儿肠上皮细胞中，微生物会引起过度的炎症反应，而在成熟上皮细胞中却不会，这可能与IκB的表达不成熟有关。目前，过度炎症反应和肠道异常菌群被认为是NEC最可能的发病基础。
3、 缺血缺氧：
肠道缺血缺氧曾被认为是NEC的主要原因，现今它的地位却受到质疑，若只是围生期缺血缺氧，似乎并不能导致NEC的发生，但它却调控着微血管的舒缩，在NEC的发病中起到一定的作用。
4、 其他：
脐带导管曾被广泛研究，但后被证实它与NEC的发病并无因果关系；选择性输入大量红细胞与NEC有关，但至于输血为何会导致肠道血流的变化或缺血缺氧却仍不清楚。
【预防措施】
NEC的预防手段多种多样（表2），包括禁止肠道喂养；应用肠内抗生素；母亲新鲜乳汁喂养；应用益生菌、益生素；应用多种生长因子，抗细胞因子制剂以及糖皮质激素等。禁止肠道喂养的观点来源于早产儿加奶过快可能导致患NEC的风险增加，但近期的研究数据却提示完全禁食的做法导致肠外营养的时间延长，引起肠粘膜萎缩，通透性增加，发生感染及败血症的几率也增加。如果NEC发生了，延迟喂养可能会加重其严重程度。
时下人们尝试着用少量的新鲜乳汁喂养，这种方法似乎很有应用前景。最近一项研究表明，单纯人乳辅以人乳衍生的强化食品，可降低NEC的发生率。
很多研究还发现肠内应用氨基糖苷类抗生素可能是一种非常有效的预防措施，但大部分新生儿重点护理单元都不愿采用，因为这可能会导致耐药菌的产生。最近研究发现长期静脉内经验应用抗生素反而会导致NEC的发病率增加。
益生菌：
最近一项多中心临床研究表明益生菌可以降低NEC的发生率，但却不能降低发病后的死亡率，而且，应用益生菌后，新生儿（尤其是出生体重低于750g）发生败血症的几率更高了。FDA还没有批准将其应用于早产儿，而且益生菌的生产并未受到严格的质量控制，其效果并不具备较好的可重复性。因此，益生菌的应用一定要谨慎啊~在没有一项大规模的前瞻性随机双盲临床试验的支持前，还是不建议预防性使用益生菌。
益生素：
另一种预防措施则是在新生儿食物中加入益生素，也就是促进肠道游戏细菌生长的营养素，包括低聚糖菊粉、半乳糖、果糖、乳果糖、以及它们的混合物。不过这些益生素在预防NEC中的作用还真不好说，目前并没有确切的支持证据。它们虽可以促进肠道固有菌群（如双歧杆菌）的繁殖，但确需以正常适宜的肠道微生物环境为前提，而这正是极低出生体重儿不具备的。
调节炎症的微生物组分：
研究显示死菌在引发肠道过度炎症反应中的作用与活菌不相上下，任何能影响Toll样受体（TLR）信号转导的微生物成分（如IRAK-1）也均参与肠道炎症反应的调节。实验证明TLR4可能是NEC发病机制中的关键因素，它在NEC患儿肠道上皮细胞表面的表达明显比足月儿或未患NEC的动物的多，且它的表达部位也与炎症反应的轻重有关。不过基于这些机制的临床应用尚待研究。
【展望】
鉴于NEC的爆发性特点，预防的意义可能远大于治疗。人乳喂养能增强新生儿先天免疫力；滥用抗生素则可能会改变肠道正常微生物的生态和多样性，应予避免；基于上述研究，我们可能会对那些最脆弱的婴儿采取一些特殊的预防措施。有效预防措施的发现则有赖于统一而确切的诊断标准，能有效的将NEC与其他相似病例（如自发性肠穿孔及足月儿肠道损伤）区分开来；而诊断标准的制定则可能需借助于高灵敏性特异性生化标志物的发现，以及检测NEC易感因素的新技术的开发。经过几十年的摸索，人们治愈NEC的可能性还是蛮大滴！
来源：《新英格兰医学杂志》2011-1-20 综述
Necrotizing Enterocolitis. Josef Neu, M.D., and W. Allan Walker, M.D. N Engl J Med 2011; 364:255-264