在平时的生活中，你可能见过这样的一群人：中年男性，肥胖，体检发现脂肪肝。那么，他们患心血管疾病的风险大吗？会不会比健康人更容易患上高血压、心绞痛甚至心肌梗死呢？本文探讨的就是非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病这对冤家之间的恩怨。

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，以下简称NAFLD）是一大类肝脏疾病的总称，从简单的脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎到肝硬化都属于NAFLD的范畴。NAFLD是西方国家慢性肝病的最主要病因，在我国，它的发病率也在逐年上升。据统计，西方国家NAFLD患者比例占到成年人的20-30%、肥胖或糖尿病患者的70-90%左右。

研究表明，NAFLD与代谢综合征密切相关，这也就自然而然让人猜想：NAFLD与心血管疾病有关系吗？很不幸的是，众多研究都证实了NAFLD与心血管疾病的高度相关性。那么下面就让我们详细了解一下这两个冤家之间的点点滴滴。

典型的NAFLD患者通常容易患有糖尿病、脂代谢紊乱等代谢综合征相关疾病，这自然而然增加了心血管疾病的危险因素。另外NAFLD患者体内流速介导的血管舒张功能受损，颈内动脉内膜中层增厚，而这两方面恰恰是亚临床粥样硬化的可靠标志。尽管目前还没有直接证据证明NAFLD与颈内动脉内膜中层增厚或钙化有关系，但是从包含7项横断面研究的meta分析来看，还是提示他们之间存在强烈的关联性。

下面我们具体看看这些研究结果。2006年的研究（可参见原文图片）显示颈内动脉内膜中层在NAFLD患者中最厚，单纯肝细胞脂肪变性次之，健康人最薄；NAFLD越严重，内膜中层越厚，并且该结果与传统的危险因素无关。那么，是不是NAFLD患者其他的疾病（如代谢综合征）使得心血管疾病风险增大呢？有人又研究了没有肥胖、糖尿病、高血压的年轻NAFLD患者，发现他们在超声下显示轻度左室功能障碍，心脏磷-31核磁共振波谱法（31P-NMR，用无创的方法测量 磷酸肌酸与ATP的比值）显示左室能量代谢受损。因此，很有可能NAFLD本身就是心血管疾病的独立危险因素。

既然研究证实NAFLD与亚临床心血管疾病相关，那么不难推测，NAFLD人群的心血管疾病患病率会比健康人高，不少流行病学研究已经证明了这一点。例如，一项2088名男性参与的社区队列研究发现，超声诊断的NAFLD人群中缺血性心脏病患病率增高了。对3000多名2型糖尿病患者的研究发现，排除了心血管疾病的独立危险因素后，冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病的患病率在NAFLD患者中显著增高。

关于NAFLD与心血管疾病发病率之间的关系，前人已经做了很多前瞻性和回顾性的研究（见原文附件）。从附件中可以看到，NAFLD的检测方式包括活检、超声、血清肝酶检测三种，无论何种方式诊断的NAFLD都被证实与心血管疾病发病率密切相关。

研究发现，NAFLD患者的死亡率比一般人群高，死亡原因中，心血管疾病占的比例比肝功能障碍更高。但是，这些研究多是自然史性质的回顾性队列研究，参与人数有限，多为三级转诊的病人，这也限制了结果的扩大推广。再说血清肝酶检测。在谨慎地分析化验结果后，血清肝酶水平的升高（包括GGT、AST、ALT等）可以作为NAFLD的诊断依据。然而，不是所有的肝酶都被证实与心血管疾病密切相关。多项研究证明GGT是独立的危险因素（GGT也被认为是氧化应激的标志），而ALT则证据不足，可能与心血管疾病无关。但是，由于方法学上缺乏严谨、试验例数过少等原因，NAFLD是否是心血管疾病的独立危险因素仍需要大规模前瞻试验证实。

说完了流行病学研究，下面就是病生理机制了（原文附图）。这里涉及到2个关键问题需要解答：首先，是NAFLD直接导致了心血管疾病，还是说他俩是在共同的危险因素作用下发生的？除此之外，单纯脂肪坏死的NAFLD患者是否会增加心血管疾病风险，或者说非酒精性脂肪性肝病的坏死炎症过程是否是粥样硬化的必要刺激？

研究发现，NAFLD与心血管疾病之间的沟通桥梁可能来自内脏脂肪组织，内脏脂肪的炎性反应导致了肝的损害，使得肝脏成为扩大动脉损伤的粥样硬化前驱分子的来源器官。

扩张的内脏脂肪组织存在炎性反应，其中的脂肪细胞和浸润的巨噬细胞会释放一系列参与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的分子，如游离脂肪酸、IL-6、TNF-a等。这些脂肪组织的炎性反应会导致细胞因子受体和模式识别受体如toll样受体、晚期糖化末端产物受体等介导的前炎性通路的激活。这些通路最终聚合在两条主要的细胞内转录因子信号通路上——NF-κB和JNK通路，成为胰岛素抵抗的起始链中的一环。胰岛素抵抗是一个NAFLD发展进展的病因，并且在代谢综合征和心血管疾病发展中起重要作用。大鼠试验证明，脂肪组织JNK1通路的活化会导致肝脏的胰岛素抵抗。但是也有实验证明，非肥胖人群中，胰岛素抵抗似与脂肪组织炎症反应无关，而与骨骼肌细胞脂肪聚集和胰岛素信号级联反应受抑有关。骨骼肌胰岛素抵抗可以引起外周静脉高胰岛素血症，通过固醇调控元素结合蛋白1c（sterol regulatory element–binding protein 1c）和抑制脂肪酸氧化促进肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性。

有游离脂肪酸和慢性炎症因素的存在，使得肝脏既是炎症反应的靶点，又是致病因素。肝脏细胞脂肪变性与IL-6和其他肝细胞和其他细胞产生的前驱炎症细胞因子有关，NAFLD患者肝脏NF-κB通路的激活可以导致炎症反应的放大，并且可能是NAFLD和心血管疾病进展中的关键因素。

更细致的研究也已经发现，NAFLD患者也会产生更多的炎性、凝血、氧化应激因子等，这些介质在动脉粥样硬化的进展中可以起到作用。脂肪酸代谢、脂肪生成、单核巨噬细胞聚集、凝集和炎症相关的基因在NAFLD患者体内过表达。并且，病例对照研究中，脂肪性肝炎患者体内的一些炎症标记物如：C反应蛋白、IL-6等，凝血相关标记物如：PAI-1、纤溶酶原等，氧化应激标记物如：氧化的LDL-C等的浓度都要比单纯脂肪变性者要高，而后者也高于正常水平。NAFLD男性患者与具有相似内脏肥胖程度但无脂肪变性的人群相比，C反应蛋白、纤溶酶原、PAI-1活性程度更高，脂联素水平更低，而且这些炎性和凝血标记物的变化程度与NAFLD严重程度相关。

非酒精性脂肪性肝炎的患者比单纯脂肪变性人群患心血管疾病的风险更大，并且一些与肝脏坏死炎症反应相关的血清酶学的变化也与心血管疾病相关，这也就说明肝脏坏死炎症反应在粥样硬化机制中起到了作用。

充足的证据表明，NAFLD尤其是非酒精性脂肪性肝炎可以恶化肝脏甚至机体的胰岛素抵抗，促进脂代谢紊乱，还可以通过尤其是餐后的脂蛋白代谢紊乱导致心血管疾病的进展。因此，对于刚才提出的两个问题，初步的答案是：NAFLD本身可以直接导致心血管疾病，而且脂肪性肝炎的坏死炎症过程是动脉粥样硬化的必要刺激之一。然而，对于这些前炎症和凝血介质的来源以及其他的特殊机制可能还需要更多的研究。

目前，非酒精性脂肪肝疾病已经成为一个日益严重的公共卫生问题。而心血管疾病又是NAFLD患者的“头号杀手”。无论是NAFLD也好，心血管疾病也好，他们的治疗策略都是相似的——减少胰岛素抵抗，减少心血管代谢危险因素的损害。但是，由于缺乏大规模的随机对照试验，非酒精性脂肪性肝炎的治疗仍然没有明确的推荐指南。目前的治疗方法仅限于：通过饮食和锻炼减轻体重；使用可能有保肝作用的方法如肥胖手术、胰岛素增敏剂、RAAS系统拮抗剂等控制代谢综合征的发展。其中，匹格列酮是目前有证据支持对脂肪性肝炎有用的噻唑烷二酮类药物。而降脂药包括他汀类对脂肪性肝炎的疗效尚无证据支持，但是对于有合并症如糖尿病、高心血管风险的患者还是适用的，而且并未证明他汀有肝损害、恶化脂肪变性和转氨酶异常等副作用。另外，抗氧化剂、抗细胞因子制剂、保肝药如胆酸等可能对NASH患者有效，但证据尚不足。

总而言之，NAFLD和心血管疾病这对冤家之间的纠结还真不是一时半会就能理清的。从临床应用的角度上来说，既然NAFLD本身是心血管疾病的危险因素，那么如何监测和评估NAFLD患者心血管疾病的患病风险，尤其对于脂肪性肝炎的患者，如何干预他们的动脉粥样硬化，减少这些患者心血管疾病的死亡率，是当下亟待解决的问题。

来源：《新英格兰医学杂志》2010-9-30 综述

Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Giovanni Targher, Christopher P. Day,  Enzo Bonora. N Engl J Med 2010; 363:1341-1350