找不到原发灶的肝转移瘤如何治疗？来看MGH漂亮的处理。

Case3-2011 MGH病例报告：58岁女性，肝脏肿块

【病例陈述】

58岁女性，因发现肝脏肿块就诊于多学科胃肠肿瘤学门诊。

患者两周前突发右上腹剧痛，疼痛无放射，没有恶心呕吐或食欲下降。疼痛主观评级为7级（最高10级）。当天疼痛为间断发作，活动和咳嗽时加剧。傍晚患者来到当地医院急诊室。腹部B超提示肝右叶可及直径11cm的肿块。胸部增强CT提示右肺下叶后基底段和尖段盘状肺不张。腹部CT发现右肝毗邻胆囊处7.8cm*5.3cm*11cm低密度区域，轻度不匀质增强，密度低于周围肝脏组织，动脉期未发现新生血管，没有离散中心瘢痕。横截面可见右肾直径4mm低密度病变，可见小裂孔疝。细针穿刺针吸细胞学检查回报可见小恶性肿瘤细胞，表达pancytokeratin和突触素、局部CK7阳性，嗜铬蛋白、CK20以及甲状腺转录因子1（TTF1）阴性。提示小细胞癌，但未能明确来源。患者第四天离院回家并服用止痛药物。

2周后患者来到本院，诉右上腹和背部疼痛，主观评分2级（10级最高），没有体重下降，盗汗或食欲改变。多年都有的持续咳嗽也没有改变。患者患有2型糖尿病，高脂血症，高血压，青光眼，关节炎，脊柱侧弯，肠易激综合征，反复发作的支气管炎和肺炎。之前的手术史包括扁桃体、腺样体切除，鼻窦手术，因子宫脱垂行子宫切除术。服用药物包括赖诺普利，噻吗洛尔，劳拉西泮，镇痛使用氧可酮。患者对磺胺类药物，青霉素，头孢菌素过敏。离婚，与亲戚居住，在办公室工作。不吸烟，不饮酒，不滥用毒品。她的母亲患有阿尔茨海默病，他的父亲死于结肠癌和肾病晚期，她的姐姐40岁时患双侧乳腺癌。

患者的影像学检查。点击看原图。

查体：BP190/97mmHg，其余生命体征正常。腹软，右上腹肝缘处柔软，未及肝脾肿大或腹胀。余查体正常。肝脏MRI增强发现右叶9.4cm*12.3cm*8.5cm异质性增强肿块。另有一处在第七段发现5mm病变，考虑可能为转移；余肝右叶多发小病灶考虑为血管瘤。

血浆可的松水平23.5微克/分升（参考值5-15微克/分升）；血管活性肠多肽32皮克/毫升（参考值小于75）。入院第二天行SPECT，提示肝右叶大范围喷曲肽再摄取降低，符合MRI所示。

【鉴别诊断】

影像学回顾：如病史所述。肿物毗邻胆囊，部分外生超过肝脏下缘。无胆道梗阻，无其他腹盆腔原发肿瘤的证据。肝实质没有硬化或慢性肝病的表现。CT和MRI提示恶性肿瘤转移的可能性。没有胆道梗阻或血管侵犯或肝硬化，原发肝脏肿瘤如胆管癌或肝细胞癌均不像。

患者表现为转移性肿瘤但找不到原发灶，这种情况约占所有肿瘤的2%，可分为若干类。最常见的为腺癌；像本例患者这种神经内分泌癌，不足所有未知原发灶转移癌的5%。

未知原发灶的神经内分泌癌 **

神经内分泌癌可分为分化良好的、中等分化的以及分化差的三类，前两者生长相对缓慢，后者则更具侵袭性。治疗之前首先需要回顾病理，以确定是哪种分化。

高分化和中等分化的神经内分泌癌（最常见的是类癌和胰腺内分泌肿瘤）可以形成肝脏转移，但他们常常伴有血清素，胰岛素，胰高血糖素释放所带来的症状，本例患者没有。如果本例患者是转移性高分化或中等分化的神经内分泌癌，那么治疗方面将以密切观察（如果肿瘤发展缓慢），长期使用奥曲肽及其类似物为主。其余的治疗包括干扰素，替莫唑胺（或达卡巴嗪），氟尿嘧啶（或卡培他滨），链脲菌素，贝伐单抗，新药物舒尼替尼，肝动脉栓塞治疗，射频消融，外科切除局限于肝脏的转移灶，尤其是原发肿瘤可以被切除时。

低分化神经内分泌癌往往转移多处，包括淋巴结，并且较少表现出激素释放的症状。肺是最常见的小细胞癌的发病部位，因此胸部CT必不可少。少于5%的小细胞癌发生于肺外，可见于很多地方，包括胃肠道，膀胱，卵巢，宫颈还有腮腺。本例患者报告为低分化神经内分泌癌，倾向于对铂类化疗敏感。尽管居多数患者最终将复发，但有一小部分能够获得长期完全缓解。我们将给这名患者提供这样的治疗。

本例患者没有原发肺癌的证据。患者诉右上腹痛，虽然与病变部位吻合，但疼痛部位略低于肝脏下缘，增大了右半结肠和末端小肠病变的可能性。患者有结肠癌的家族史，58岁且没有做过肠镜，因此我建议对此患者行结肠镜检查。结果发现一处盲肠肿块，并进行了活检。

【病理讨论】

肝细针穿刺病理。点击看原图。

细针活检标本是细胞学标本，可见簇状肿瘤细胞与血液混合。肿瘤细胞紧密排列，体积较小到中等，胞核/胞浆比值很高，粉红色细胞质很少。核仁椭圆，核分裂像多见。肿瘤细胞角蛋白和突触素阳性，CK7，CK20和TTF1阴性，提示低分化神经内分泌癌。盲肠活检标本提示绒毛状腺瘤，没有小细胞癌的证据。

【治疗讨论】

在化疗前是否切除原发肿瘤？化疗后是否切除转移肿瘤？

转移病变的程度是很重要的：包括转移器官的个数以及某个器官内转移病变的分布。如果患者肝转移是孤立的，我建议化疗前进行结肠切除联合肝脏楔形切除。然而本患者肝转移是多发的，目前看来无法切除。

回顾文献，20-30%接受化疗的转移性结肠癌患者发生原发灶相关的并发症，最终需要手术介入。然而最近的一项回顾性研究表明无症状的结肠癌患者采用FOLFOX或FOLFIRI，原发肿瘤相关的并发症发生率只有11%，只有7%需要手术介入。这些并发症可能与原发肿瘤进展或原发肿瘤对化疗产生反应有关，肠梗阻和肠穿孔最常见。切除原发肿瘤能够避免此类并发症。

切除原发灶的缺点在于可能延迟化疗开始的时间，非必要的手术可能增加治疗花费和风险，且缺乏切除原发灶会获得生存优势的证据。

本例患者较特殊。尽管我们怀疑原发灶来自结肠，但不能明确。另外，本例为低分化神经内分泌癌，而非典型腺癌，我们不确定化疗会起作用。起初病变似乎主要在右叶，然而门静脉分叉受累，左叶很可能有小的，难以界定的转移灶。因此我们选择先行腹腔镜探查，在化疗前切除结肠肿瘤。术中发现90%肝右叶受转移累及，活检证实左叶同样有转移。患者伴有腹水。

【病理讨论】

术后病理。点击看原图。

盲肠切除标本，发现4.1cm外生型息肉。镜下检查示绒毛状腺瘤，底层为低分化肿瘤。高倍镜显示低分化部分为神经内分泌癌，与肝脏活检标本类似。浸润腹膜，伴广泛血管侵犯。15个淋巴结未及转移。肝左叶活检标本示转移性低分化神经内分泌癌。

病理诊断：源于绒毛管状腺瘤的低分化神经内分泌癌。

胃肠道神经内分泌瘤少见，除了食管，结直肠是第二常见的发病部位。其中直肠又比盲肠和其他部位结肠常见。神经内分泌瘤有混合型组织病理学特点，如本例，包括腺癌或鳞状细胞癌区域，或表现为纯粹的小细胞癌。源于绒毛状腺瘤的神经内分泌癌极其罕见。

【治疗讨论】

如同80%的胃肠道神经内分泌瘤一样，本例患者有肝脏转移，降低了5年生存率。对这类患者常常考虑肝脏切除，射频消融，动脉栓塞或化疗栓塞。由于此类患者常常伴有激素过量分泌所导致的症状，上述治疗可以降低转移瘤负荷，从而减轻循环激素造成的症状。像本患者这种无功能肝转移瘤，往往更多考虑手术。资料显示手术切除后5年生存率可达61-70%，10年生存率35%。射频消融常用于无法切除和多发转移的神经内分泌瘤，但长期生存难以估计。

使用新辅助治疗能够减小肝转移瘤的大小，使得起初无法切除的肝脏病灶变为可切除，改善长期生存。如果本患者肝转移对化疗有反应，未来可能能够进行切除手术去除残余肿瘤。

随着外科治疗的进步，我们首先应确定化疗后肝病变情况。

CT提示化疗后病变显著缩小。PET未发现体内其他部位病灶。随后进行了右门脉栓塞，只有2个小转移灶存在于左外侧段。门脉栓塞后3个月复查MRI，肿瘤负荷大大减小且无新发病变，左肝体积增大5%。这给了我们手术切除的信心。我们进行了扩大右肝切除术。术中发现左肝2,3段残余肿瘤；术后3个月患者肝外仍无病灶，于是我们又去除了肝左叶的残余肿瘤。

患者发病后20个月仍恢复良好。我们维持奥曲肽的治疗。不幸的是，第二次肝切除后3个月患者再次发作右侧胸腹痛，影像学提示肝脏，胸，肋骨，脊椎肿瘤复发。患者求生欲望强烈，我们继续给予化疗，但是效果不佳。患者在诊断后2年3个月死亡。

【解剖学诊断】

源自盲肠管状绒毛状腺瘤的低分化神经内分泌瘤，伴肝脏转移。

来源：《新英格兰医学杂志》2011-1-27  MGH的病例报道

Case 3-2011 — A 58-Year-Old Woman with a Mass in the Liver. James C. Cusack, Jeffrey W. Clark, et al. N Engl J Med 2011; 364:362-370