MGH病例报道 case4-2011：4岁男孩，背痛合并高钙血症
【病例陈述】
1周前患儿从一级台阶上跌下，随后出现腰部和臀部疼痛，1周来加重，口服对乙酰氨基酚不缓解。患儿行走减少，睡眠增多。入院前三天患儿行走超过两步即跌倒，家长将其送至急诊室。平片显示髋关节正常，给予对乙酰氨基酚镇痛后便让其离院了。
入院前2天患者在浴室侧身摔倒并哭泣，诉背痛，拒绝行走或站立，并需要帮助才能维持坐姿。患儿看上去热得满脸通红，并要求停止喊叫，但叫喊声实际上是不存在的。当时未测体温。第二天，体温短暂升至37.8度，进食和尿量都减少了。入院当天，患者拒绝起床，其父母将其送至本院急诊室。
患者5周以来便秘，大便秘结，最后一次大便已是3天前。患者诉偶尔胸痛和腹痛，看上去左侧卧能使他感到舒服一些。疼痛主要位于腰部。患者为足月儿，由于右肩难产，自出生即右臂无力，其余大致正常，并接受了儿童全部的免疫接种。患儿与兄弟姐妹及父母共同居住，白天送幼儿园照看。患儿父亲有肾脏病，没有小儿肿瘤家族史。
表1.实验室检查结果(点击见原图)
体检（单位略）：患儿警觉，体温37.2，血压97/52，脉搏113，呼吸26，氧饱和度100%（吸空气时）。体重15.9kg，腹软，无腹胀或肌紧张，无脏器肿大或触及肿块。腰骶椎部和椎旁肌肉紧张，左侧较重。坐位和屈腿时疼痛加重。下肢深部腱反射活跃对称，跖反射屈曲。余体检和神经系统体检正常。血糖，总蛋白，白蛋白，球蛋白，尿酸，甲胎蛋白水平正常。肾功能、凝血功能正常。余检查见表一。胸片正常。腹平片提示直肠内大量粪便。给予静脉输注生理盐水，口服可待因和对乙酰氨基酚镇痛，患儿收住院。
入院当天，腰椎增强MRI提示正常。Ca: 15.5m/dl (正常值8.5-10.5)，血管紧张素转换酶水平正常。其他化验结果见表一。神经科医师检查发现一个在右侧背部有一块“咖啡牛奶斑”样病损（大小约2.5cm×1cm），左侧大腿可见一块色素缺失斑。右臂肘关节伸展无力，其母亲说自出生即如此。深腱反射++，双侧肌阵挛，右侧较左侧为重。左足底反射不明确，可能为伸，右侧足底反射屈曲。患儿在稍微帮助下可以坐起，无共济失调，但由于背痛拒绝行走。其余神经系统检查正常。给予甘油栓剂，患儿排出软便。腰骶部脊柱x线片提示弥漫骨质疏松，T11和L1轻度向前滑脱，L4轻度压缩。由于肠气干扰，骶骨显示模糊。肾脏和膀胱超声提示正常，未见肾钙化或肾结石。
夜间观察到无症状心动过缓（心率低于60次）。心电图大致正常。给与酮咯酸氨丁三醇，疼痛改善。
入院第三天，Ca: 11.5m/dl (正常值8.5-10.5)，脑部MRI正常。脊柱和骨盆MRI提示整个脊髓椎体T1弥漫低信号，伴一些胸腰椎椎体压缩性变形。回顾资料，这些病变之前也有。实验室检测结果见表一。体温正常。
入院第五天，开始鉴别诊断。
【鉴别诊断】
鉴别诊断需要考虑三方面：
1、患儿的剧痛需要适当评估并干预；
2、患儿血清钙严重升高。引发多器官系统症状，需要特别注意；
3、病因何在？
一、疼痛评估
儿科患者的疼痛处理往往不够到位。针对儿科患者进行疼痛评估是我们的常规，并据此采取相应处理。对婴儿，我们采用行为观察标准表格进行评估，对大一些的孩子，我们采用自我报告标准表格。对3岁和3岁以下的孩子，我们采用的是FLACC（脸、腿、活动、哭闹和可安慰）行为疼痛评估表格。对4-7岁的孩子，我们采用自我报告表格，针对此患者我们使用了Wong-Baker疼痛等级表格，这个表格包含了一个笑脸图，从快乐到伤心以备孩子选择。如果孩子年龄在7岁以上，能够理解数字，我们将使用数字等级表格。所有用于儿科评估疼痛等级的工具都基于0-10分级，0级意味着没有疼痛，10级代表最剧烈的疼痛。本例患儿间断选择疼痛等级为6-7级。
一开始镇痛我们选择最低有效剂量。我院儿科镇痛的原则是：对1-3级疼痛，选择非甾体抗炎药物和对乙酰氨基酚，或者两者联用；对4-6级疼痛，选择对乙酰氨基酚联合可待因或静脉使用酮咯酸，或两者联用；对7-10级疼痛，只要无禁忌，选择阿片类药物如吗啡。
本例患儿疼痛为中度，因此采用了对乙酰氨基酚联用可待因，后又联用酮咯酸。然而在入院3-4天后患者疼痛评分升级，从静息时4级到活动时8级。因此我们静脉给予吗啡，并使患儿自行控制滴速。不幸的是，低氧血症和心动过缓的出现使我们求助于儿科镇痛小组，并对滴速进行了微调。即便如此，患儿在入院前五天仍无法行走。
二、 如何处理症状性高钙血症？
患儿血清钙离子浓度高达3.8mmol/L，高血钙的症状取决于血钙水平和血钙升高的速度。轻度高钙血症（低于3mmol/L）往往无症状；中度高钙（3.0-3.4mmol/L）会出现虚弱，厌食，便秘，多尿或烦渴，这是由于血管内容量减少导致的；严重高钙血症（>3.4mmol/L），如本例，可出现危及生命的代谢急症，如心脏或中枢神经系统症状：脑病、抽搐及昏迷。本患者有便秘、厌食、脱水、腹痛和多尿。尤其应注意的是患者有幻听、嗜睡和抑郁表现，反映出中枢神经系统受累。因而，本患儿的高钙血症应予紧急处理。
患者接受了积极地生理盐水扩容、稀释血钙，并促进肾脏排出钙，如果血钙水平对扩容反应不佳，我们将考虑给予呋塞米促进钙排泄。降钙素和双磷酸盐用于儿童降钙经验不多，且副作用顾虑较多。本患儿血清钙水平在治疗24小时后改善迅速。
三、高钙血症的鉴别诊断
儿童高钙血症并不常见。最常见的可能为原发性甲旁亢或肿瘤，在儿童则更多样化。评估儿童高钙血症需要系统回顾，体格检查帮助不大。生化检查，尿液分析以及血清PTH、血磷，VitD、PTH相关蛋白(PTHrP)的测定有助于诊断。
本患者存在高钙尿，这排除了家族性低钙尿高钙血症(familial hypocalciuric hypercalcemia)的诊断，此症是由于钙敏感受体基因突变，导致肾小管重吸收钙离子增加，这种病绝大多数情况下PTH是正常的。原发性甲旁亢小儿少见，10岁前起病的仅占0.5%。本例PTH并未升高，除外了甲旁亢。
由于VitD水平正常，经由病史可知，噻嗪类利尿剂或其他会导致高钙血的药物（如锂和维生素A或D）因素可除外。正常的骨化水平同样除外了感染和非感染性肉芽肿，两者均与VitD的异位产生有关。高钙血症在新生儿可能由脂肪坏死所导致，后者往往见于创伤性分娩或围产期窒息。
甲亢时，若卧床大于两周或合并恶性肿瘤能够加速病理性的骨质重吸收，导致高钙血症。本患者甲状腺检查正常，且目前卧床约1周。恶性病导致高钙血症儿童罕见，但一旦发生，往往是由于肿瘤、肿瘤转移，或肿瘤产生破坏因子（如PTH相关蛋白PTHrP，白介素或前列腺素）所导致的骨质破坏。本患者PTHrP水平有待检测，后回报为未检出。
经过这番工作，我们怀疑要么是某种潜在的肿瘤（产生或不产生PTHrP），要么是某种隐匿的椎体骨折导致患者因痛无法活动，以及高钙血症。
四、儿童骨痛的鉴别诊断
小儿背痛很常见，但像本例这种长时间的疼痛比较少见。患儿跛行的最大可能性是疼痛，疼痛会导致护痛步态；其他原因还包括近端肌肉无力，这会导致Trendelenburg步态；肢体长度不够会导致短腿步态；脊髓锥体束病变可导致痉挛步态。本例患者显然是由于疼痛导致的步态异常，鉴别诊断包括创伤，感染，骨软骨病，炎症或肿瘤。
患儿可能是胫骨骨折（学步骨折）或非移位的长骨骨折，这在学步期的儿童很常见，并会导致护痛步态(antalgic gait，即患侧拒绝负重)。起初影像学检查正常，而在2周后或愈合期才出现异常。胫骨骨折的特点是触诊胫骨和旋转疼痛。长骨骨骺骨折一般来说触诊相应骺板时发生疼痛，伴或不伴局部水肿。本例的疼痛局限在背部。
我们也考虑了感染性因素，包括骨髓炎，椎间盘炎，感染性关节炎等，这些疾病往往会有发热、血沉和CRP升高，本例均有；半数以上半患者血培养为阴性，化脓的关节在负重时疼痛，骨髓炎在触诊时疼痛。莱姆病也应考虑，多发于美国东北部，表现为急性滑膜炎，关节痛，莱姆螺旋体滴度阳性。
Legg–Calvé–Perthes病是一种儿童期股骨头骨软骨病，常表现为无痛性跛行，髋关节在活动范围内检查时引发疼痛。一开始并无影像学异常，随后影像学表现包括软骨下股骨头扁平，这是早期骨坏死的特征。背痛并拒绝行走可能为炎症所引起，包括幼年类风湿关节炎和其他炎症性关节炎，常有家族史，抗核抗体和类风湿因子可以阳性也可以阴性，本例均不像。
维生素D或C缺乏也可导致骨痛和行走不能。本患者发病急，不符合维生素缺乏。尽管患儿维生素D水平较低，但严重的高钙血症罕见。
最终，患儿的症状可能来源于肿瘤。20%的儿童期白血病可有骨痛。影像学表现包括干骺端骨质疏松，发热、贫血、淋巴结肿大、肝脾肿大、皮下出血等白血病常见的症状本例均没有。颅内和椎管内肿瘤可能会发生头痛和背痛和其他神经异常，需要除外。尤文氏肉瘤在这个年龄不常见，患儿一般表现为复合症状，如骨痛，长骨骨干或骨盆影像学异常。腹部神经母细胞瘤或其他原发部位神经母细胞瘤可在体格检查或影像学时发现。骨嗜酸细胞肉芽肿（朗格汉斯组织细胞增生症）可以表现为椎体疼痛。
进一步检查：
MRI(点击见原图)
MRI(点击见原图)
入院第三天的MRI报告引起了Dr. Sjirk的注意，他发现患儿的骨髓T1像弥漫低信号强度，尤其以股骨头明显。正常情况下造血骨髓（T1低信号）随年龄增长逐渐演变为脂肪骨髓（T1高信号）。这种演变逐渐过渡，从骨干到干骺端骨髓，从周边到中央骨髓。本例患者本应在大多数部位看到T1高信号。他认为，该患儿骨髓被弥漫新生物取代，如白血病，淋巴瘤，或代谢病如戈谢病。没有原发肿瘤弥漫性骨转移的证据（这个年龄神经母细胞瘤最常见）。
平片显示患儿弥漫骨质疏松，椎体楔形变，压缩性骨折。T2像信号不增强提示病变为慢性。膝关节周围长骨干骺端脱矿物质明显，提示肿瘤细胞破坏骨髓，干扰骨的生长。
这些发现除外了许多诊断，如感染，Legg–Calvé–Perthes病，炎症性疾病，神经母细胞瘤。白血病和戈谢病的可能性增加。戈谢病特征性的Erlenmeyer-flask 畸形（由于正常塑形被打断，长骨骨骺呈“燃烧”样）本例没有，因此白血病最有可能。
_Dr. Alison M. Friedmann__：_与成人不同，高钙血症见于20-30%的儿童恶性肿瘤。常见于横纹肌肉瘤，肝母细胞瘤，脑肿瘤，神经母细胞瘤，血液系统肿瘤如急性白血病和淋巴瘤。文献报道0.3-0.4%急性白血病患儿可有高钙血症，且几乎全为急性淋巴细胞白血病。
急性白血病时，骨痛比高钙血症更为常见，ALL多于AML。骨痛或高钙血症的患儿往往并无明显的外周血异常。因而骨痛的患儿要警惕ALL。
入院第五天进行骨髓穿刺。
【病理讨论】
形态学检查可见小到中细胞，核染色质均匀分布，核小而突出，胞质嗜碱性，符合原始细胞。外周血涂片可见少量原始细胞。病理诊断为B淋巴母细胞白血病。
【治疗讨论】
确诊后，经腰穿给予椎管内注射甲氨蝶呤。并开始标准的三药方案：每日地塞米松，每周长春新碱，以及单剂量的对聚乙二醇结合L天冬酰胺酶。患儿反应良好：疼痛几天内减轻，吗啡改为口服，第十天出院时可自行走路，治疗三天后血钙即正常。
治疗13天后骨髓检查未见残余白血病细胞，第29天流式细胞分析提示外周血母细胞少于0.1%。随后患者接受了多药化疗，并发症包括胰腺炎（诊断后4个月）和强直阵挛发作（甲氨蝶呤注射后1周）。诊断后2年患儿恢复不错，在门诊接受维持化疗，总持续时间将达3年。
【解剖学诊断】
B淋巴母细胞白血病，非特殊型