也许在不久的将来，临床医生就可以获得预测MDS的神奇“水晶球”：通过检测患者外周血细胞的一系列基因突变，综合其他各种信息，就能准确的预知疾病的走向，指导准确诊断、监测病情变化、评价治疗效果。
在《哈利•波特与阿兹卡班的囚徒》中，当霍格沃茨魔法学校的特里劳妮教授传授她三年级的学生水晶球占卜方法时，哈利果然看到了他的教父——小天狼星越狱的画面，这也让哈利从此相信水晶球的预言魔力。而现实生活中，文艺复兴时期的英国天文学家和数学家约翰•迪教授通过水晶球成功“预言”了苏格兰女王玛丽被处决的事件，名噪一时。
不管是魔法世界还是现实世界，人们都梦想得到一颗神奇的水晶球，以便预知未来，把住命运之门。医学领域尤其如此。医生们常常依靠自己的经验和知识来预测患者病情的变化，但对于那些扑朔迷离、变化莫测的疾病，也只能望洋兴叹。而此时，正确的预测转归对诊断、制定治疗方案却又往往是十分关键的，例如，骨髓异常增生综合症(MDS, myelodysplastic syndrome)就是这样一种让血液科医生难以降服的疾病。
所谓MDS，目前认为是造血干细胞增殖、分化异常所致的造血功能障碍。一方面，患者由于外周血细胞大量减少，出现贫血、感染、出血等症状，另一方面，患者骨髓细胞大量增殖，但是却少有正常血细胞产生，甚至常常变成白血病。这就像是培训军队的军校出了问题，前线虽然需要大量士兵，但是学校培训出来的都是不合格的劣等兵，甚至是大肆破坏的间谍分子——血细胞不能保卫健康，甚至变成癌症。
虽然都称为MDS，但患者的临床表现却大相径庭：部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为急性白血病去世；部分因感染、出血或其他原因去世，而病程中始终不转化为急性白血病。由于临床表现的异质性，临床医生很难明确预知某个患者的病情转归，以采取恰当的治疗方案。这也就是为什么WHO对MDS的分型标准一版再版，不断修改，将细胞学、免疫学、遗传学以及分子生物学技术都融合进来，几乎无所不用其极，其目的就是希望获得一颗能够准确诊断、预言MDS转归的“水晶球”。
目前的WHO分型系统已经从血液学、细胞学，进入了细胞遗传学(即染色体畸形)水平。一些特征性的染色体畸形，比如“5号”染色体短臂缺失，被认为与特定的临床表型相关。但是，超过50%的患者染色体是正常的，可他们依然产生各种各样的MDS表现，甚至白血病。医生们依然很难在MDS早期就准确预知患者的预后，常常只能在患者出现急性白血病之后才能采取相应措施，亡羊补牢的进行治疗。我们需要一颗更加灵敏准确“水晶球”。
随着人类基因组计划的完成，医学吹响了基因时代的号角。其间最著名的例子，莫过于治疗慢性粒细胞白血病的革命性药物“甲磺酸伊马替尼”(Imatinib Mesylate Capsules，商品名Gleevec，格列卫)。科学家发现了导致慢性粒细胞白血病的基因突变，就是著名的“费城染色体”上的BCR/ABL融合基因。这种异常的基因形成了永不停歇的活性蛋白质分子，使白细胞不停的增殖，最终导致了白血病。“格列卫”就是通过抑制突变的捣蛋分子，发挥抑制肿瘤增殖的作用，甚至能达到“基因水平”缓解疾病的神奇功效，使人类第一次真正用药物“治愈”了白血病。
如果MDS也能从基因水平进行诊断，有针对性的进行个体化治疗，那么是否也可获得和“格列卫”一样化腐朽为神奇的功效呢？最近发表在NEJM上的《骨髓异常增生综合征点突变的临床意义》一文向我们展示了激动人心的进展：在美国国立卫生研究院的支持下，来自Havard医学院的Rafael Bejar医生等人进行了一项研究，旨在找到特征性的单基因突变，以作为预测MDS临床转归的奇妙“水晶球”。
研究者采集了439名临床诊断为MDS患者的骨髓样品，运用快速基因测序技术分析了这些患者的基因型，找出了突变的“捣蛋”基因。然后根据患者的临床表现(出血、感染、白血病、生存期等症状，以及外周血血小板、血红蛋白、骨髓中幼稚白细胞数量等检验)进行统计分析，以检验这些突变基因是否是上述临床表现的罪魁祸首。其间分析过程纷繁复杂，让我们关注实验结果以先睹为快：
①研究者总共确定了18种基因点突变(DNA中一个或几个碱基的突变)；
②这18种突变中有两种（ETV6和GNAS）是在MDS患者中新发现的突变致病基因；
③总共51%的患者至少有一种基因点突变，而这之中,超过52%的患者细胞遗传学表型(即染色体形态及数量)是正常的；
④RUX1、TP53、NRAS这3个基因中的突变与严重的血小板减少(P<0.001)和骨髓幼稚细胞数量的增加(P<0.006)有十分显著的联系；
⑤在多因素的Cox回归分析模型中，有5种基因突变预示着预后不佳，这5个“乌鸦嘴”分别是：TP53，EZH2，ETV6，RUNX1及ASXL1。
在随后的讨论中，作者认为，体细胞点突变在MDS患者中是很常见的， 51%的患者都存在点突变，而其中52%的患者染色体是正常的。研究者的分析显示，这些点突变与特异的临床特点相联系，正好解释了目前WHO分类系统尚无法解释的疾病异质性。也就是说，正是不同的点突变导致了染色体都正常的患者却出现了不同的临床转归。
研究者通过复杂的多因素Cox回归分析，发现TP53、EZH2、ETV6、RUNX1和ASXL1五种基因预示着MDS总体较差的生存率，并且是独立的危险因子。他们发现，这五种突变基因与患者的外周血小板数减少、血红蛋白含量降低、骨髓幼稚细胞数量增加有着明确联系，并且每种基因的表现都不一样。例如，虽然大多数EZH2或ASZL1突变的患者临床分级较低，但这两种突变的出现都意味着患者的生存期明显缩短，这表示，出现这两种突变的患者需要使用比目前临床分级更强有力的治疗。
这五个基因的发现无疑会推动MDS分级评估系统的进步。作者设想，在现有的国际分级系统中纳入新的参数——上述五种基因突变的“有/无”——来调整疾病的危险分级，即若出现一种基因突变，医师就调高一级危险度，选择更强力的治疗方案。
正如作者在文章最后写到，在不久的将来，临床医生就可以获得预测MDS的神奇“水晶球”：通过检测患者外周血细胞的一系列基因突变，综合其他各种信息，就能准确的预知疾病的走向，指导准确诊断、监测病情变化、评价治疗效果。
最后，我们有理由期待，MDS将成为一组相互分离的，具有明确表型、预后以及治疗反应的独立疾病。
注：
TP53基因：一种抗癌基因。其表达产物为基因调节蛋白（P53蛋白），当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。
EZH2基因：编码一种调控DNA甲基化，进而调节DNA表达的一种蛋白；
ETV6基因：编码一种酪氨酸激酶蛋白；
RUNX1基因：编码一种转录因子，对下游启动子起到调节作用；
ASXL1基因：编码蛋白被认为具有调节核染色质的功能；
GNAS基因：编码的Gsα蛋白,是刺激性鸟苷酸结合蛋白(Gs蛋白)的活性亚单位,在心脏β受体(β-adrenergic re-ceptor,β-AR)信号转导途径中发挥关键作用；
NRAS基因：ras基因家族的一员，编码信号转导过程中的一种G蛋白；
来源：《新英格兰医学杂志》2011-6-30 原始论文
Clinical Effect of Point Mutations in Myelodysplastic Syndromes. Rafael Bejar, M.D., Ph.D., Kristen Stevenson, M.S., Omar Abdel-Wahab, M.D.,et al. N Engl J Med 2011; 364:2496-2506