黄热病（Yellow fever）是一种多见于南美洲、非洲地区等热带、亚热带地区的虫媒病毒性传染病，感染者会出现发热、头痛、寒战等全身症状，严重者发生肝脏损害、脏器出血甚至全身器官衰竭死亡。该病每年在全球范围内造成20多万病例、三万多人死亡。目前黄热病的预防主要靠注射减毒活疫苗，但研究者们正在开发一种新型的灭活疫苗，以避免减毒疫苗可能造成的内脏与神经损害风险，本文就是该疫苗的一期临床试验结果。

黄热病临床症状示意图

恐怕很少人听说过黄热病（Yellow fever），的确，这种病多见于南美洲和非洲地区等热带、亚热带地区，是由蚊子传播的一种病毒感染性疾病。受感染的患者起初会出现发热、头痛、寒战等全身症状，持续数天后一些病人逐渐好转，而另一些就不那么幸运了，大约有15%的感染者会进入毒性期，这时候黄热病的厉害就显现出来——病毒进入肝脏，破坏肝脏细胞，病人会出现黄疸，同时伴有口部、眼部和胃肠道的出血，造成大呕血甚至全身器官衰竭——进入毒性期的患者死亡率高达20%。虽然目前亚洲地区还没有出现这种疾病，但确实存在传播这种疾病的媒介——埃及伊蚊，而且据保守估计，该病每年在全球范围内造成20多万病例，三万多人因该病死亡，因而做好预防工作是必不可少的举措。除了灭蚊，还能干什么？毫无疑问，那就是拯救过无数人、遏制过无数疾病的疫苗！在亚洲一些国家和地区已经强制要求从疫区入境的人员事先接受黄热病疫苗。

目前使用的黄热病疫苗为减毒活疫苗——17D，这种疫苗有很高的免疫原性，能刺激人体产生足量抵抗力，有效抑制黄热病毒的感染。不过它的潜在危害可能会造成内脏与神经损害，据统计，美国每年注射17D疫苗约400,000例，其中有约2例发生相关的内脏疾病，副反应率为0.4/10万人，而发生神经损害和过敏副反应率分别为0.8/10万人和1.8/10万人。其实可以看出，这种减毒活疫苗还是相对非常安全的，发生副反应的概率几乎够你中500万的彩票了。但是，研究人员总希望能让疫苗尽善尽美，因此就有了本期NEJM的研究论文《一种灭活的细胞培养黄热病疫苗》（An Inactivated Cell-Culture Vaccine against Yellow Fever），他们对一种新型黄热病疫苗XRX-001进行1期临床试验，检验它的有效性与安全性。

黄热病的主要传播媒介——埃及伊蚊（它也是登革热的主要虫媒）

XRX-001与既往使用的黄热病减毒活疫苗不同，它是一种灭活疫苗，将培养于Vero细胞上的黄热病毒17D毒株分离提纯后，用β-丙内酯灭活，再吸附于氢氧化铝赋形剂上（这有助于提高疫苗的效果，减少用量），并加入稳定剂。既往试验已经证明，这种灭活疫苗在老鼠、仓鼠和猴子身上具有很强的免疫原性，能有效预防黄热病毒感染，现在这个试验就是要进一步检验它在人身上的有效性与安全性。

试验选取60位年龄在18-49之间的志愿者作为被试（男35，女25；白人41，黑人19），平均分为两组，一组为高剂量组（4.8ug），其中24人接受XRX-001的高剂量注射，6人接受安慰剂注射，另一组为低剂量组（0.48ug），其中24人接受XRX-001低剂量注射，6人接受安慰剂（以上均为随机分配），在第1天和第21天给予两次肌注，并分别在第0天、第21天（第二次注射之前）、第31天和第42天采血检测血中抗体滴度。同时为了监测副反应发生率，被试在42天的试验期内需每日测量口腔体温、通过评分量表记录注射部位情况及全身副反应症状，并在第3、10、21、24、31和42天回门诊接受注射部位及全身副反应的评估。疫苗的免疫原性评估采用病毒噬斑减少中和试验（PRNT），终点为使病毒噬斑抑制率达到50%或以上的最高血清稀释度（简称PRNT50滴度）。血清阳性被定义为PRNT50滴度大于或等于10，发生血清转换被定义为PRNT50滴度较基线水平升高4倍或以上。

试验结果显示——在有效性方面：第一次注射以后高剂量组和低剂量组的中和抗体生成率分别为46%和13%，第二次注射后分别为100%和88%；在第21、31和42天时，高剂量组的血清阳性率与血清转换率均高于低剂量组（21天，P=0.02；31天，P=0.02；42天，P=0.01），而且两组的血清滴度分布有显著不同（P<0.001），高剂量组中超过95%的被试中和抗体滴度大于或等于20，而滴度大于或等于40的被试在高剂量组中也超过90%。安全性方面：被试没有发生严重副反应的案例；局部疼痛、肿胀的发生率疫苗组高于安慰剂组，但发生频率与剂量高低无明显关联，而且第二次注射的局部反应与第一次注射后相比，发生率和严重程度都更低。

从该试验可以看出，XRX-001疫苗与安慰剂相比没有引起显著的副反应，注射局部红肿疼痛的发生也与疫苗剂量无明显关联（可能与赋形剂等其他成分有关），同时能提供较好的免疫保护。不过由于试验期限仅有短短42天，该疫苗的长期免疫效果还有待进一步观察，它与原用的减毒活疫苗相比能否产生一样的持久甚至终生保护力呢？这还需要下一步12个月的随访评估，以及进行第二期临床试验。

来源：

《新英格兰医学杂志》原始论文

Original Article

An Inactivated Cell-Culture Vaccine against Yellow Fever

Thomas P. Monath, M.D. et al. N Engl J Med 2011; 364:1326-1333April 7, 2011