本期NEJM报道了一种和肺纤维化高度相关的气道粘蛋白基因突变，进一步完善了肺纤维化的“二次打击”理论，为未来可能的靶向治疗提供了可能。
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis）是一种病因不明的慢性间质性肺疾病，以进行性加重的呼吸困难为最突出的临床表现。正是由于其病因未明，临床上并无特效的治疗方法，通常采用糖皮质激素及免疫抑制剂进行治疗，却难以阻止病情的进一步恶化。确诊为特发性肺纤维化的患者，大多生存时间只有3至5年。
可见，探明特发性肺纤维化的病因是攻克该病的决速步骤。幸运的是，多年来的研究业已表明，特发性肺纤维化也可用“二次打击”（“two-hit”）学说解释：第一次打击为调节肺泡上皮细胞周期及凋亡的基因发生突变，属于先天性因素；第二次打击则由高危环境因素所致，属于后天性因素。鉴于高危环境因素易于处置，研究者们将重点放在先天性基因突变上，并且确认了几种存在于肺泡上皮细胞中，并且与肺纤维化及细胞稳定性高度相关的基因，如表面活性蛋白A和C（surfactant protein A & C, SPA &SPC）及端粒酶（hTERT & hTER）。而本期NEJM则发现了另一种基因—气道粘蛋白基因（MUC5B）存在突变：在其启动子区域存在一个单核苷酸多态性位点（single-nucleotide polymorphism, SNP），可以导致MUC5B合成分泌量显著增加，并且和肺纤维化高度相关。
那么MUC5B分泌量增加为何会导致肺纤维化？Seibold及其团队也提出了自己的三种假设。其一，过量的MUC5B损伤了粘膜的宿主防御能力，降低了肺对吸入物质的清除能力，即加重了前述“二次打击”中高危环境因素的危害，久而久之导致了肺纤维化的发生。其二，呼吸性支气管中过多的MUC5B可能通过干扰II型肺泡上皮与基质的反应及表面活性物质的正常表面张力，阻止了肺泡上皮损伤后的自我修复，从而进一步加剧肺泡塌陷及周边肺泡支气管的纤维化，最终结局就是特发性肺纤维化。其三，考虑到特发性肺纤维化损伤的空间分布不均一，MUC5B启动子位点的变异可能导致MUC5B的异位合成，即在MUC5B出现在原本不应出现的位置。
Boucher博士则在随后的评论中补充了另一种可能的机制—-“未折叠蛋白反应”（unfolded-protein response）。所谓未折叠蛋白反应是由多种刺激共同激发，进而产生炎症前期和凋亡前期状态。近年来的研究发现粘蛋白的过度分泌可以上调未折叠蛋白反应的代谢通路，从而可能参与了气道细胞及肺泡细胞的损伤过程。
上述几种假设让我们意识到经典的“二次打击”学说仍有某些不完善之处需要补充和修订。除此之外，对上述假设的进一步论证无疑为未来的肺纤维化研究指明了方向。在现今这样免疫抑制治疗及激素治疗效果不佳的年代，针对MUC5B转录活性的靶向药物无疑给我们带来了曙光。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-4-21 原始论文
A Common MUC5B Promoter Polymorphism and Pulmonary Fibrosis. Seibold MA, Wise AL, Speer MC, et al. N Engl J Med, 2011; 364: 1503-1512.