一个56岁的男性因为低磷血症入院，他悲惨的经历从19年前就已开始，原来成釉细胞纤维肉瘤才是一切的元凶——应力性骨折、骨软化症、低磷血症、高FGF-23水平。且看麻省总医院的医生们对“低磷血症”的解读。

【病例陈述】

19年前，该男性病人在跑步中出现了跖骨的应力性骨折。他的血肌酐、血碳酸氢根均在正常范围内，尿有机酸和氨基酸也均为阴性。对骨折的检查发现患者有严重的骨软化症。于是给予磷和维生素D的补充。

13年前，于牙科发现下颌骨体有骨破坏，患者的低磷血症仍然持续存在。予以手术切除下颌骨肿物，术后病理是上皮细胞和间质细胞混合存在的非典型增生，但由于缺乏足够的核分裂像，最终的诊断并不是恶性肿瘤。值得一提的是，在切除上述肿物后，患者的血磷水平恢复正常，于是停用了磷和维生素D的外源性补充。

9年前，患者再次出现了应力性骨折和低磷血症，骨扫描显示右下颌骨异常浓聚，给予切除肿瘤、腓骨植入、右颈部淋巴结清扫。继续补充磷和维生素D。

之后的一段时间，病人先后经历了植入腓骨切除、新移植物植入等手术。病人的下颌骨肿瘤似乎已经得到了一定的控制，现在因为持续的低磷血症到麻省总医院就诊。

病人主要不适是双侧髋部疼痛、乏力、肌无力、以及由于磷摄入所致的慢性脂肪泻。既往患者有30年的皮肤肥大细胞增多症，CT显示隐匿性的肾结石。子女和妻子都健康，轻度饮酒，否认吸烟。无相关疾病家族史。体格检查发现了皮肤肥大细胞增多症的皮损表现。血常规、血离子、蛋白、肝肾功能、镁、类胰蛋白酶均正常。CT无提示髋骨应力性骨折表现。但对病人全身多处的静脉取样均发现了较高的成纤维生长因子23（Fibroblast growth factor-23, FGF-23）水平。骨扫描无相关特异性结果。

【病例总结】

总结患者存在的问题，首先是骨软化症所致的应力性骨折以及低磷血症，再者就是下颌骨以骨破坏为表现的肿瘤。那么现在的问题就在于，低磷血症是否能解释骨软化症？以及下颌骨的肿瘤与低磷血症之间为何种关系？

【鉴别诊断】

Dr. Clemens Bergwitz首先指出，虽然患者的应力性骨折为疲劳性骨折（19年前于跑步时出现跖骨骨折），但却并不是骨质疏松常见的股骨颈、椎体和腕骨的骨折，而与骨软化症的骨折部位相同——肋骨、腓骨和跖骨。

从骨质软化症来分析，患者的无维生素D缺乏所致佝偻病的相应证据，考虑到病人持续存在的低磷血症，因此考虑病人的疼痛和压力性骨折是由低磷血症所致的骨软化症导致的。

【低磷血症】

可以分为肾性和非肾性。（如原文表2）因此，从非肾性出发，根据患者的病史，首先排除了长期的营养不良所致的低磷血症。根据磷重吸收率=100× [1-（尿磷×血肌酐）/（血磷×尿肌酐）]得出病人的肾小管的磷重吸收率是80%。因此考虑患者的低磷血症为肾的重吸收降低所致。

除外：Fanconi综合征：无氨基酸尿及尿糖；高甲状旁腺激素：正常甲状旁腺素水平；肾小管酸中毒：血碳酸氢根水平正常。无胰岛素使用史、无过量饮酒史。

最终的目标锁定与FGF-23相关的低磷血症。继续除外此类之中各种遗传相关的疾病，最终考虑患者为肿瘤诱导的低磷血症（tumor-induced hypophosphatemia, TIO）。随之而来的问题就在于肿瘤在哪？以及下一步应该怎么治？

【回顾：血磷】磷和钙是构成人体骨骼的重要元素，除此之外，还有一部分磷存在于细胞内，担当着调控各种酶活性的重任。正常情况下血磷是保持在一个相对较窄的空间内变化。血磷的来源无外乎三个方面：消化道的吸收、骨溶解的产生以及肾的重吸收。这三个过程又受到各方“势力”的控制：1,25-__二羟维生素D3——促进消化道磷的重吸收；FGF-23——抑制消化道磷的吸收和肾的重吸收；降钙素——抑制骨溶解，降低血磷。

SPECT扫描并未发现有意义的病灶，胸部CT发现双肺结节。通过对既往下颌骨肿瘤切除灶的病理切片的再阅发现：13年前切除的下颌骨肿物病理表现为成釉样上皮，并被梭形上皮包绕，但并不富含有丝分裂像；复发的肿物切除病理的细胞形态与原发肿瘤相似，但上皮成分减少，并且呈现出梭形细胞增加，突破皮质、浸润软组织的表现；最终的病理诊断是成釉纤维肉瘤（ameloblastic fibrosarcoma）。对肺结节的活检检测发现：结节表现为FGF-23水平升高，且除外了血液污染的可能。因此进一步佐证了_肿瘤诱导的低磷血症_的诊断。

【肿瘤诱导的低磷血症，TIO__】TIO__的首要表现是低磷血症，其次是FGF-23__水平的升高。由于FGF-23__能够抑制肾对磷的重吸收，引发低磷血症。FGF-23__还能降低肾的1,25-__二羟维生素D3__的合成，降低血中该激素的水平。TIO__的病人通常有长达数年的慢性肌肉疼痛史及应力性骨折史。原发肿瘤通常为间质性的肿瘤，治疗方法主要是对肿瘤的定位和切除。

【治疗】

首先需要对病灶进行定位，可用PET辅助特定部位的CT和MRI扫描，发现肿瘤病灶。再发现病灶后，广泛的病灶切除是治疗的最大措施。除手术切除病灶外，尚可选择射频切除病灶。

针对低磷血症及低1,25-二羟维生素D3，还需进行药物治疗。主要包括口服补充的磷酸钾和磷酸钠以及维生素D的外源性补充。但事实上，补充磷酸盐也仅能使血磷水平维持在正常的低限附近，很难对血磷水平有显著的提升。文章中也提到cinacalcet这种药物。Cinacalcet是一种钙离子感受器的激动剂，能够刺激组织中的钙离子感受器主要用于治疗甲状旁腺功能减退症，因为发现FGF-23的水平依赖于血中甲状旁腺激素，因此可以使用这种药物治疗高FGF-23所致的低磷血症。

【随访】

定期对病人肺部结节进行监测，并未发现肿物增大的表现。同时让病人口服骨化三醇、磷酸盐及Cinacalcet。血磷恢复正常水平、肌肉疼痛明显好转，重新开始工作。

【读后感】读完全文后方才发现，其实低磷血症应该是一个非常常见的“临床表现”。当我们的教科书还沉浸从症状出发诊断的“快乐”时，“外面的世界”早已不满足于此，开始从有诊断价值的辅助检查结果开始诊断之路。当我们还沉浸在对老大夫经验的膜拜之时，“别人”追求的是每一个诊断的证据——所谓的“循证的诊断”。特此推荐一本书——《Symptom to Diagnosis: An evidence based guide》。

病例来源：《新英格兰医学杂志》2011-10-27  MGH病例报道

Clemens Bergwitz, etc, Case 33-2011 — A 56-Year-Old Man with Hypophosphatemia, N Engl J Med 2011;365:1625-35.