MGH 病例报告 Case10—2011
一女子发热，意识混乱，肝衰竭，贫血以及血小板减少
【病例陈述】
患者女性，60岁，主因发热，意识混乱，肝衰竭，贫血以及血小板减少来我院。
患者曾感染丙肝合并肝硬化。入院前2-3周患者发作低热，其亲属发觉患者行动古怪，并出现尿失禁及言语不清。大约3天前，患者意识混乱加剧，并伴腹泻；入院前一天，患者被急诊送往外院。查体：患者心神不定，对人物及地点有反应；言语含糊不清，回答问题混乱。体温38.2，血压127/63，脉率125，呼吸25，氧饱和度97%（未吸氧）。巩膜黄染，腹部压痛，无肌紧张，肠鸣音存在。腹部及下肢有瘀斑，双腿轻微水肿。患者有扑翼样震颤，余查体报告正常。
D-dimmer 19.18微克/毫升（参考值0-0.49）。血糖、球蛋白，镁、血氨、肾功能均正常。余检查结果见表一。尿液分析提示隐血++，尿蛋白+，结果大致正常。筛查提示患者对甲肝、乙肝病毒免疫，尿液中含大麻，大便潜血阳性。心电图提示窦性心动过速，胸片提示右侧膈肌抬高，右肺底微小不张。头颅CT平扫提示左侧额叶术后改变，这与患者两年前因外伤后颅内出血行引流术的病史是一致的。腹部超声检查提示胆泥以及胆囊周积液，Murphy征阴性，未见肝及门静脉血栓。血培养阴性。给予患者头孢曲松、万古霉素、利福昔明、维生素K、乳果糖以及泮托拉唑，并输注生理盐水，血小板，红细胞以及新鲜冰冻血浆。患者凝血功能改善。但患者的意识混乱加重了并变得易激惹，第二天清晨患者被转至我院。
患者是数年前诊断丙肝病毒感染的。17个月前查得RNA拷贝数为1.08×10^6U/ml。入院前一年，影像学检查提示患者脾大，肝脏回声正常，伴有2个肝血管瘤；无食管静脉曲张，无肝癌或结肠癌的证据。血清γ-GT为95IU/L，其他血清生化指标（α2-巨球蛋白, 结合珠蛋白,载脂蛋白A-1,胆红素和谷丙转氨酶)均符合F4期硬化及A3期坏死性炎症。入院前3个月开始聚乙二醇α-2b和利巴韦林治疗。一个月后患者诉疲乏，实验室检查结果见表一，加用促红素α。
患者曾有抑郁及焦虑病史，30年前曾经静脉吸毒，直到9年前患者还在吸食可卡因并酗酒。其他服用的药物还包括氟西汀，安非他酮，奥美拉唑以及抑酸药。无过敏史。患者生于美国，5年前于欧洲及中美洲旅行。患者与其男朋友一起生活，同时养了许多狗，鸟和猫，包括流浪动物。近期有只猫曾抓伤了她。她的母亲患血液障碍和胃癌，死时88岁；她的父亲51岁时死于肺气肿。患者的儿子体健。
查体：患者情绪激动，无定向力，大便失禁，为暗红色。勉强可按指令行动。体温39.8，血压149/64，脉率126，呼吸26，氧饱和度98%（未吸氧）。右侧瞳孔直径4mm，左侧大约1-2mm；双侧对光反应微弱。患者舌头上有瘀斑，肠鸣音活跃。腹部主动肌卫并压痛，无脏器肿大，多发瘀斑直径大约3-6cm，右侧臀部有溃疡。余查体正常。五因子水平58%（参考值60-140），八因子水平124%（参考值50-200）。血镁，总蛋白，球蛋白，血氨，肾功能均正常。尿液分析提示琥珀色浑浊尿液，PH值6.0. 尿比重1.017，尿隐血+++，尿胆红素+，尿胆原+，尿蛋白+，酮体微量，尿白细胞100/HP，红细胞多于100个/HP，可见少许鳞状细胞。
患者的激动情绪在恶化，给予静脉注射氟哌啶醇，无效。入院后4小时，行气管插管，为保护气道及体检给予镇静。胸部CT提示双下肺浑浊，左肺上后叶和右肺上叶可见结节，纵隔增宽，右膈周围淋巴结肿大，左侧胸膜少量渗出。腹盆腔CT提示肝硬化，脾大，胃周静脉曲张，少许盆腔积液，肝门区淋巴结肿大，腹直肌鞘内5.2cm血肿。入院后6小时，体温升至40.9，给与外部降温，加用阿莫西林和阿昔洛韦。复查胸片示肺水肿，左下肺浑浊。再次给与新鲜冰冻血浆，血小板以及红细胞，停用干扰素和利巴韦林。
入院后第二天，脑部MRI提示术后改变，无急性病变。腹部B超提示肝硬化，肝血管明显，脾大，无胆道结石及胆囊炎。行腰椎穿刺，脑脊液清亮，葡萄糖37mg/dL（2.1mmol/L，参考值50-75），蛋白33（参考值5-55），白细胞3个/ml，红细胞76个/ml（第一管），313个/ml（第四管）。脑脊液细胞学检查未查见肿瘤细胞。
入院后的前三天，进行了进一步的血液、尿液、痰、鼻孔、大便检查。查见既往有EB病毒和水痘-带状疱疹病毒的暴露史。梅毒，巴尔通体，结核分枝杆菌，军团菌，伯氏疏螺旋体，弓形虫，隐球菌，肺炎球菌，单纯疱疹病毒，HIV病毒，微小病毒，呼吸道病毒，巨细胞病毒，其他细菌，粪便的病原，尿组织胞浆菌抗原均阴性。血清补体C3 46mg/dL，补体C411mg/dL，抗核抗体阳性，抗平滑肌抗体阳性，类风湿因子阴性，抗双链DNA抗体，SSA，SSB，Sm，RNP，Scl-70抗原，抗Ig-G瓜氨酸抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。
入院后第二和第三天，患者体温在38度及以上。入院后第三天，开始采用阿昔洛韦和强力霉素。臀部溃疡检查未发现单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。其余检查结果见表一，开始鉴别诊断。
【鉴别诊断】
发热、异常的精神状态、腹部不适、丙肝及肝硬化、脾大、多种血尿检查异常之间有无联系？
[慢性肝炎的并发症]
慢性肝病所致炎症和硬化应是本患者症状的部分原因。之前考虑患者存在肝性脑病，但应用乳果糖和利福昔明后神经系统异常没有改善。D-dimmer水平升高提示血管内凝血，但该指标在肝脏功能衰竭后也会升高。患者的低补体血症和尿沉渣镜检提示存在肾小球肾炎，该病可与丙型肝炎合并存在，但血尿的原因可能是其他更常见的疾病造成的。大麻会造成暂时性精神改变，但本例患者这样的显著精神改变不能用大麻来解释，且大麻无法解释其他临床表现。患者脾大可源自门静脉高压。丙肝相关的特发性血小板减少性紫癜和自身免疫性溶血性贫血可能解释患者的非特异性精神系统改变，而不是肝性脑病。混合冷球蛋白血症往往与丙肝病毒感染相关，并能解释本例部分表现，但冷球蛋白血症更像是伴随表现而非原因。
腰椎穿刺显示脑脊液糖分减少而无白细胞、肿瘤或淋巴瘤脑膜炎。事实上，快速发展的淋巴瘤如Burkitt淋巴瘤或血管内淋巴瘤可能会表现为发热、脾大以及乳酸脱氢酶升高，但患者其他的临床表现不支持该诊断。惰性淋巴瘤可能与丙肝相关，但本患者的临床表现如此激烈，不好用惰性淋巴瘤来解释。自身抗体检测的结果也不能做出系统性红斑狼疮的诊断，丙肝患者补体降低并不特异。
[丙肝治疗的并发症]
本患者的丙肝是预后最差的基因型，患病可能是源于吸毒。相关医院的医生说该患者丙肝RNA检测数目已经到了必须治疗的地步。治疗从入院前3个月开始，患者的病情也从那个时候开始恶化，尤其是血液系统。干扰素可能会造成流感样症状以及血细胞减少，利巴韦林常常会引发自身免疫性溶血性贫血，但不会造成精神症状。这些药物的副作用都不少，但就本患者的情况来看，这些药物带来的效果还是优于其他药物的。应用促红素也是必要的，因为随着肝病的进展，贫血往往会比较明显。
患者曾接受抑郁症精神治疗，与此同时体温明显升高，这一事实提示血清素症候群或抗精神病药物恶性症候群。然而这些症候群的其他表现如血清素反应、癫痫发作、肌肉强直，反射亢进等并未出现。患者的发热更像是干扰素引起的。
[感染]
重病患者发热，感染是最常见的原因。尤其是当患者有高铁血症和铁蛋白水平升高时，要注意创伤弧菌感染。这是一种革兰氏染色阴性弧形细菌，常见于夏末的苦咸水旁。此细菌的感染表现与本例患者的没什么不同，不过该细菌感染的皮肤损害一般是大疱。另一种需要考虑的是结核，结核病可以导致全血细胞减少。患者有畏光，但没有结膜充血，钩端螺旋体病可能会有此表现，但一般来说此病会有严重的结膜炎。皮疹可见于多种感染性疾病，如立克次体、系统性真菌感染等。我们最近遇到一位皮肤利什曼病，患者是一位自中东返回的美国军人，但此病在美国并无流行。利什曼病的内脏型与本患者类似。患者的病史使得感染的可能性增加了。她曾在欧洲和中美洲旅行，近来还与狗，鸟，流浪猫接触过，检测巴尔通体是合理的。
体格检查和影像学检查未能提示特异性诊断线索。深入的神经系统检查才能解释为何患者瞳孔反射不对称。也可能是之前头颅外伤后的遗留问题。患者的临床表现提示凝血疾病，但五因子水平与爆发性肝衰竭的表现不符。八因子水平正常，也不符合DIC。肺部的结节很小，很可能没有什么临床意义，而肝炎患者经常可以发现腹腔内淋巴结肿大。
本患者病情复杂，诊断困难。
[噬血细胞性淋巴组织细胞增生症]（这病名坑爹啊，我找了半天！）
某些疾病可以解释该患者异常的精神状态，发热，脾大，全血细胞减少，尿沉渣阳性，铁蛋白和甘油三酯升高。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）需要考虑。该病是由于维持vW因子的金属蛋白酶活性受抑，我复查了患者的血涂片，很遗憾，该患者没有微血管病变，与TTP不符。继而我意识到该患者可能是噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症是由于巨噬细胞功能过于活跃，往往与儿童基因异常有关，常见跨膜蛋白基因变异，成人散发。本患者有发热、脾大、全血细胞减少、低纤维蛋白原血症、高甘油三脂血症、高转铁蛋白血症，符合八项诊断标准中的六项。
本病例的挑战性在于如何确定巨噬细胞异常高功能的始动因素。EB病毒是本病与儿童的特殊关联因素之一，同时伴有自身免疫表现。利巴韦林和干扰素在其中是否起到了作用值得进一步研究。
总结：我的诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic
lymphohistiocytosis）。应作骨髓活检，应可查见吞噬造血细胞的组织细胞。
【临床诊断】
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
【病理讨论】
骨髓活检标本显示骨髓三系造血细胞增生旺盛。组织细胞丰富，胞浆偶有空泡。免疫组化显示大量组织细胞CD68，CD163阳性。涂片可见噬血细胞组织细胞。病理支持临床诊断。
[如何治疗]
本病高度致死，死亡率95%。治疗原则为免疫抑制。本患者肝功能差，我们给予糖皮质激素，静脉输入免疫球蛋白。患者快速好转。第八天患者拔去了气管插管，转出ICU。两周后患者发热伴粒细胞减少，给予抗生素，CT提示左肺上叶实变。最终患者发生多处严重感染，于入院37天后死亡。死亡后尸检。
死因为耐药菌败血症，考虑为免疫抑制治疗后所致。
【解剖学诊断】
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
本文来源：《新英格兰医学杂志》2011-3-31 MGH病例报告
Lawrence M. Tierney, Jr., M.D., Ashraf Thabet, M.D., and. Ha Nishino, M.D.Case 10-2011: A Woman with Fever,Confusion, Liver Failure, Anemia,and Thrombocytopenia. N Engl J Med 2011;364:1259-70.