地中海贫血是一种相当常见的遗传性血液病，其亚型血红蛋白H病因需长期输血治疗，给社会和家庭带来了严重的负担。由于美国血红蛋白H病患者增加，Ashutosh Lal等人开展了血红蛋白H病的相关研究，发现其少见的非缺失型HCS比常见的缺失型HbH临床后果更为严重，由此呼吁相关的新生儿筛查。
血红蛋白是一种由血红素和珠蛋白组成的结合蛋白，由两对不同的珠蛋白组成四聚体。珠蛋白有两种肽链，一种是α链，另一种是非α链，各种肽链有固定的氨基酸排列顺序。每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。正常人出生后有三种血红蛋白：①血红蛋白A(HbA)：由一对α链和一对β链组成（α2β2），为成人主要的血红蛋白，占95％以上；②血红蛋白A2(HbA2)：由一对α链和一对δ链组成（α2δ2），占血红蛋白的2％～3％；③胎儿血红蛋白(HbF)：由一对α链和一对γ链组成（α2γ2），出生6个月后含量仅1％左右。
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是一组遗传性溶血性贫血，分为珠蛋白肽链分子结构异常和珠蛋白肽链合成数量异常(地中海贫血)两大类。其中，地中海贫血(thalassemia)的分子病理学基础是一种或几种珠蛋白基因的缺陷或缺失，相应珠蛋白链合成减少或缺乏，珠蛋白链比例失衡，造成正常血红蛋白合成减少和出现病理性肽链聚合体或包涵体，引起一系列病理生理变化及其相应临床表现。本病按受累的珠蛋白链命名，以α和β地中海贫血最为重要。
α地中海贫血大多数由基因缺失所致，少数由非缺失性突变引起。α基因位于16号染色体，包含来自父母的各2个基因（αα/αα）。传统上，α地中海贫血因α链缺乏程度和临床表现分为4种表型。
1．静止型携带者：患者基因为（α-/αα），只有1个α基因受累，临床无症状。
2．轻型：患者基因为（α-/α-）或（–/αα），只有2个α基因受累，通常临床无症状。
3．中间型：又称血红蛋白H病。患者基因为（–/-α），3个α基因受累。临床表现为轻至重度贫血，大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疽；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容；合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。
4．重型：又称 Hb Bart’s 胎儿水肿综合征，患者基因为（–/–），4个α基因受累，无α链生成，血红蛋白中几乎全是过剩的γ链聚合成的 HbBart，或同时有少量HbH(β4)，无 HbA、HbA2和HbF。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后数小时内严重缺氧而死亡。
本文主要着重于中间型-血红蛋白H病。其实，血红蛋白H病可分为缺失型和非缺失型，前者是由于传统意义上3个α基因受累引起的，被称为缺失型血红蛋白H病（HbH）；后者是主要由非缺失突变所致，如2个α基因缺失和Constant Spring血红蛋白H（HCS，Constant Spring基因突变生成的血红蛋白）共同作用导致的血红蛋白H病。非缺失型比缺失型少见，但临床后果更为严重。
由于美国血红蛋白H病患者增加，Ashutosh Lal等人分析了86例血红蛋白H病患者的纵向临床数据，包括60例（70%）HbH，23例（27%）HCS，以及3例（3%）其他非缺失型血红蛋白H病。研究表明HCS患者的临床情况明显比HbH患者严重。
（1）HbH患者在10岁之前生长正常，而HCS患者在婴儿期即开始出现生长不足，且HCS患者在各年龄段贫血都较严重，血液质量不及HbH患者。
（2）HCS患者还面临着更多的输血事件。在HCS患者中，13%的婴儿和50%的6岁以下儿童有输血，80%HCS患者20岁前至少接受1次输血，而仅3%HbH患者20岁前至少接受1次输血。
（3）HCS患者更易伴发感染、危及生命。该研究中HCS患者中还有贫血急性加重伴有感染、需要紧急输血的情况，但在HbH患者中却未发生。作者认为，HCS患者在患发热性疾病期间发生危及生命的贫血的危险高，而HbH与严重贫血伴感染的发生率升高不相关，并且无需输血治疗。
（4）不佳的血液质量和更多的输血事件意味着HCS患者面临更多的脾切除、铁负荷过多等问题，生活质量下降。
因此，由于HCS严重程度明显高于传统的血红蛋白H病，它应被认为是一种独特的地中海贫血综合征，发展其合适的治疗方案，并在新生儿筛查中应予以重视。另外，由于许多血红蛋白H病患者有混血种族背景，作者还强调了在传统上被认为患血红蛋白H病风险低的人群中扩大新生儿筛查范围的必要性。
Edward J. Benz对Ashutosh Lal的研究给予了很高的评价，还强调了区分HCS患者和HbH患者的重要性，必要时对HCS患者预防性使用铁螯合剂，因为他们面临更多的输血事件。新生儿筛查应得到重视，由于区分不同亚型不能再依赖传统方法，需要更先进的检测手段，Edward还呼吁用于新生儿地中海贫血筛查的资金款项，即便费用较高，从长远看也是利国利民。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-2-24 原始论文&评论
Heterogeneity of Hemoglobin H Disease in Childhood, Ashutosh Lal, N Engl J Med 2011; 364:710-718February 24, 2011
Newborn Screening for α-Thalassemia — Keeping Up with Globalization, Edward J. Benz, Jr., M.D., N Engl J Med 2011; 364:770-771February 24, 2011