靶向治疗，是指在分子水平上，药物与某些特异性的致癌点相结合，从而有选择性的杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小的一种治疗方法。大名鼎鼎的易瑞沙（吉非替尼，非小细胞肺癌的靶向药物）, 赫赛汀（曲妥珠单抗，乳腺癌的靶向药物）就是这种治疗的代表药物。未来，靶向治疗将不再是非小细胞肺癌或乳腺癌的专利，毛细胞性白血病也加入了分子靶向治疗的预备队。
NEJM2011年六月11号的一篇文章就向我们展示了这一美妙的前景。如果把靶向药物比作“生物导弹”，那么导弹的目标就显得格外重要；否则，滥伤无辜的正常组织会造成严重的损害。于是，科学家们做了以下的实验来探究毛细胞性白血病的靶点。
说起毛细胞性白血病，也许很多人会觉得陌生。的确，毛细胞性白血病(Hairy Cell Leukemia, HCL)是一种罕见的B细胞淋巴瘤，起病隐匿，巨脾和进行性全血细胞减少是其主要特征。当然，最具特异性的就是毛细胞——一种胞浆丰富，边缘呈毛状突起的淋巴细胞。[1,2,3]
过去，由于HCL肿瘤组织的稀缺（很多HCL病人已经出现全血细胞减少），肿瘤细胞增生能力（proliferative index）以及建立模型小鼠的巨大困难，对于HCL的基因研究一直停滞不前[3]。这一状况，直到基因组的大规模平行测序方法出现后才得到较大改善。这一次，来自意大利佩鲁贾大学的科学家们（Enrico Tiacci等）也正是巧用平行测序法才发现了爱捣乱的BRAF基因。
他们首先根据WHO2008年的分类标准，筛选出48名HCL病人，然后分别对这些病人外周血CD19表达阳性的白血病细胞（实验组）以及CD19表达阴性的单核细胞（对照组）做全外显子平行测序。之后科学家们通过变异识别的算法分析（statistical algorithm for variant identification, SAVI,一种用于测序的数据分析，将碱基配对与已知的基因组相对比从而识别变异基因）来找出HCL的罪魁祸首——BRAF, CSMD3，CNTN6，OR8J1等。在这些胡作非为的基因中，科学家们最后锁定了BRAF。要知道，BRAF已经是科学家们虎视眈眈的恐怖分子了，它“参与”了多种肿瘤的发生—黑色素瘤（50%）[4,5]，甲状腺乳头癌（40%）[6],朗格汉斯细胞组织细胞病（57%）[7]无一例外，都有BRAF活跃的身影。此外，在47名HCL病人中，通过PCR和Sanger测序也发现均有BRAF的异常表达。
至此，作为一个指标，BRAF的敏感性已经十分出众了，科学家们继续探究它的特异性是否上佳，他们找了195名成熟B细胞淋巴瘤和白血病患者，其中包括38名脾边缘区淋巴瘤、不可分类的脾淋巴瘤以及白血病等来观察BRAF的表达，但是如我们所料，这些病人并没有表达变异的BRAF V600E蛋白。
BRAF V600E是BRAF激酶持续激活的产物，因此，科学家们也研究了MEK(BRAF的下游靶物)以及ERK(激活的MEK将使ERK激酶磷酸化，进一步发挥作用)。他们通过免疫组化和蛋白印迹证实了HCL病人中RAF-MEK-ERK丝裂原活化蛋白激酶途径的高表达。此外在体外将活化的BRAF的特异性抑制剂PLX4720与5名HCL患者的毛细胞一起培养，可以显著降低ERK和MEK的磷酸化。
说了这么多，科学家们找到BRAF这个恐怖分子，其实归纳起来就是三点：1，无论HCL病人是否出现脾大，白细胞增多，都会有BRAF的异常表达2，所有HCL病人的肿瘤组织（白血病细胞）都会有BRAF的异常表达3.其他成熟B细胞淋巴瘤或白血病都没有这样的表达。BRAF开展恐怖活动主要是通过持续活化BRAF V600E-MEK-ERK途径，而针对BRAF V600E的反恐活动，即特异性BRAF抑制剂，将会是未来分子靶向治疗的新希望，尤其是对于那些传统嘌呤类似物化疗不敏感的BRAF病人[8]。在一些BRAF-相关的黑色素瘤患者中，这一治疗已经得到肯定[9]，这无疑是科学家们的强心针。当然，HCL的靶向治疗能否真的成为下一站天后还有待于更大范围的临床试验，我们拭目以待。
1. Foucar K, Falini B, Catovsky D, Stein H. Hairy cell leukaemia. In: Swerdlow S,Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008:188-90.
2. Falini B, Tiacci E, Liso A, et al. Simple diagnostic assay for hairy cell leukaemia by immunocytochemical detection of annexin A1 (ANXA1). Lancet 2004;363:1869-70. [Erratum, Lancet 2004;363:2194.]
3. Tiacci E, Liso A, Piris M, Falini B.Evolving concepts in the pathogenesis of hairy-cell leukaemia. Nat Rev Cancer 2006;6:437-48.
4. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417:949-54.**
5. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005;353:2135-47.
6. Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, et al. BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2414-20.
7. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2010;116:1919-23. **
8. Grever MR. How I treat hairy cell leukemia.Blood 2010;115:21-8.
9. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19.