一名中年男性在饕餮了一顿海鲜大餐之后，夜间突然因为剧烈难忍的脚痛而惊醒，随后跖趾关节出现了红肿发热，医院诊断为痛风。痛风是什么？什么样的人容易患痛风？而痛风又是如何治疗的？本期NEJM就为您道出午夜剧痛之后的隐情。

先来看一个病例：一名54岁的男子，确诊为痛风，去年发作过4次。他每天服用300mg的别嘌呤醇，血清尿酸水平是7.2mg/dL（428μmol/L）。他中度肥胖，肌酐水平正常，服用氢氯噻嗪治疗高血压。医生应如何处理呢？

一、什么是痛风？痛风与尿酸之间有神马关系？

痛风是关节炎的一种，为单钠尿酸盐结晶沉积在滑膜液和其他组织中所致。临床上将痛风分为两期，第一期是以急性疼痛发作——自发缓解为特征，通常持续7到10天，发作间期并无任何症状。如没有得到很好的治疗，就会进入第二期，表现为慢性痛风石性痛风，通常侵袭多关节，发作间期也有症状，软组织或关节有晶体沉积即痛风石形成。痛风石性痛风的发病率不一，据研究，3/4病程长达20年以上的未治疗痛风才可能发展到第二期。痛风具有反复性，据称约2/3的痛风患者过去一年都至少发作过1次。

说到痛风就不得不提到尿酸。尿酸是各种动物的嘌呤代谢产物，不少哺乳动物体内都有尿酸酶，能将尿酸氧化为水溶性的尿囊素，与尿素一起排出，而人体缺少这种尿酸酶，容易导致体内尿酸堆积，也就是形成高尿酸血症。高尿酸血症是指在生理温度和pH下，血清尿酸超过其溶解度的尿酸浓度（定义为高于404μmol/L），主要原因是肾脏排泄尿酸过少所致，也有生成过多的因素。然而应该注意的是，高尿酸血症不一定会产生症状——即痛风。有队列研究发现，那些尿酸水平高于535μmol/L的人5年痛风发生率只有22%。

那么，什么样的人容易患痛风呢？简单来说，年龄越大，患痛风几率越高；男性患病的几率比女性大，由于失去雌激素保护，老年女性的发病率也不可忽略。能够引起高尿酸血症的药物有噻嗪类利尿剂、环孢霉素和低剂量阿司匹林（<1 g/L）。另外，胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖、肾功能不全、高血压、充血性心力衰竭、器官移植、罕见X连锁先天代谢异常等都与尿酸过高和痛风有关。但是糖尿病患者的糖尿可能有促尿酸排泄的作用。随着老年化社会的发展，肥胖的人越来越多，饮食结构发生了改变，痛风的患病率和发病率也在逐渐上升。另外，研究还发现了一些基因与肾脏尿酸转运有关，如SLC2A9, ABCG2, SLC17A3, and SLC22A12等。有了以上的危险因素，并不代表就会发生痛风。

痛风急性发作还需要一些短期内的诱发因素，如一次性嘌呤摄入过多（尤其是肉类和海产品）、摄入大量酒精（尤其是啤酒和烈酒）、软饮料、果糖、住院和手术等等，而咖啡、乳制品、维生素C则可降低急性发作风险。另外需要注意，降低尿酸的治疗在早期也可能会导致痛风发作。

诱发痛风的食物：啤酒和海鲜

痛风的诊断主要靠临床症状和尿酸水平检测。滑液或痛风石针吸后在偏光显微镜下发现负双反射单钠尿酸结晶是诊断的“金标准”，但这并非临床常规检查。单凭体内尿酸水平并非百分百靠谱的指标，因为在发作期的尿酸可能不会偏高。所以，痛风的诊断更多靠临床症状：急性发作的剧烈疼痛（常夜间发病，如24小时之内），关节红肿——如第一跖趾关节。在痛风患病率0.5%的地区，高尿酸血症和以上症状并存的患者82%都确证为痛风。另外，临床上不明显的痛风石也可以通过X光片等影像学手段证实。诊断痛风后，还需要评估潜在的可变因素（如饮食习惯等）和相关的合并症（如高血压、脂代谢紊乱等）。

急性痛风鉴别诊断包括其他结晶导致的关节炎（如双水焦磷酸钙）和败血病关节炎（通过滑液针吸染色和培养诊断）。另外，对于老年女性，有多关节累及的患者来说，类风湿关节炎不可忽视，痛风石可能会被误认为类风湿结节。

二、急性痛风怎么治？

治疗目标是缓解疼痛。可选用药包括NSAIDs、秋水仙碱、糖皮质激素、促肾上腺皮质激素，其中NSAIDs和秋水仙碱是一线用药（使用剂量和注意事项见原文表1），这两种药孰优孰劣尚无确定答案。在一项随机试验中，急性期服用秋水仙碱（剧痛时服用1.2mg，1小时后再服用0.6mg）被证明可以明显缓解至少50%患者的疼痛，而且效果与先服1.2mg，其后6小时内每小时0.6mg相当。如果这两种一线用药使用受限的话，可以考虑使用糖皮质激素和促肾上腺皮质激素，尽管目前缺乏标准对照试验的证据支持。单关节受累也常常使用关节内注射激素的方式治疗。适当空腹糖皮质激素甚至能达到和NSAIDs相同的疗效。另外，越来越多的临床试验证明，白细胞介素-1拮抗剂能有效缓解痛风疼痛。因为尿酸结晶可能会激活NLRP3炎症反应，从而导致IL-1释放，可能是痛风发作的原因。（痛风炎症反应机制见原文图1）

痛风急性发作期为了必须根除潜在的炎症反应，必须尽早服药，用药前几天剂量可以加大，到症状开始缓解再减量，通常服用7到10天，并且还需坚持服用降低尿酸的常规药。

三、如何降低尿酸水平？

上文说了，高尿酸血症患者不一定个个会得痛风，并且降尿酸的药物也有使用风险。所以该不该降尿酸，是研究证据与个体因素相结合的问题。标准说法是对于一年至少2次痛风发作或者有痛风石形成的患者来说，应该要降低尿酸水平。但是，用还是不用还得考虑患者的发作严重度、其他疾病等等。治疗并不是在发作期开始，而最好是在发作缓解后2到4周开始，开始小剂量后逐渐加量。治疗期间需定期检测尿酸水平、肾功能，以及观察有无副作用。尿酸水平最好控制在357 μmol /L以下。

这其中涉及有三类药：黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸尿药、尿酸酶药。（具体推荐剂量和注意事项详见原文表2和图2）

以下列出原文中关于这三种药的具体描述：

类型	药品名称	药理作用	副反应和禁忌症	相关试验	肾功能损害患者
黄嘌呤氧化物抑制剂	别嘌呤醇	减少发作和痛风石，尤其是在已达到目标尿酸水平的人群中	2%患者出现轻度皮疹，少数患者出现严重过敏，可能危及生命。因此出现皮疹后可给予脱敏治疗，但其安全性不明。		肾功能损害患者考虑到过敏可能，需减少剂量。
	非布索坦（Febuxostat，09年FDA批准的新药）		心血管风险和过敏反应目前尚未发现	80mg/d和120mg/d的 非布索坦达到目标尿酸水平（低于6mg/dL）的效用强于300mg/d别嘌呤醇。该实验的前8周中，120mg/d的非布索坦引起的痛风发作频率最高，但随后各组并无差别。	对肾功能损害（肌酐清除率30到89mL/min）患者，80mg/d和40mg/d的 非布索坦达到目标尿酸水平（低于6mg/dL）的效果优于300mg/d或200mg/d（用于肾功受损患者）的别嘌呤醇。
促尿酸尿药	丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆	阻止肾小管重吸收尿酸，适用于尿酸分泌过少患者（90%痛风患者属此类），但使用不如黄嘌呤氧化物广泛。	有肾结石史患者禁用。苯溴马隆有潜在肝毒性。	2项随机试验中，对于服用300mg/d别嘌呤醇未能达到尿酸目标值的患者，苯溴马隆与600mg/d别嘌呤醇在降低尿酸水平至5mg/dL以下效果相当，并且优于丙磺舒。	苯溴马隆对轻中度肾损害患者可能适用。另两种药对肾损害患者无效。
尿酸酶	聚乙二醇重组尿酸酶注射液（Pegloticase，2010年FDA批准上市）	将尿酸转换为可溶解尿囊素，试验证明可降低尿酸水平，减少痛风石。适用于传统治疗无效患者	静脉输注，输注反应较常见

需要注意的是，降低尿酸水平可能会导致痛风发作，因此在用药初期必须预防急性发作。普遍推荐是联合使用秋水仙素0.6mg qd或bid预防，肾衰、药物交叉反应时适当调整剂量。NSAIDs的作用目前还未证实。对于没有痛风石的患者，联合治疗大约持续6个月左右。

四、其他非药物治疗方法呢？

观察数据表明，一些非药物的方法如戒酒、调整饮食结构等，可以降低血尿酸水平，但可能不足以完全防止痛风再次发作。维生素C和乳制品的降尿酸作用已被试验证实。另外，氯沙坦和非诺贝特可能对痛风合并高血压或高甘油三酯血症的患者降低尿酸水平有效。

五、关于痛风还有哪些需要进一步探索的领域？

联合用药以及最近新上市的药物的安全性尚未可知。痛风初发和复发的危险因素可能不一样，短期与长期痛风患者影响降血尿酸水平的因素也需要进一步阐明。另外，尿酸的安全水平尚未界定，尿酸水平过低可能与帕金森病有关，降尿酸药的最佳疗程也未知。无症状的高尿酸血症是否对健康尤其是心血管疾病有害，需要更多探讨。

六、国际上有无痛风治疗指南？

现有三个版本，分别来自：美国风湿病学院（The American College of Rheumatology）、 欧洲抗风湿联盟（The European League against Rheumatism ）和英国风湿病学协会（The British Society for Rheumatology）。

对于这名患者，由于他的肾功能正常，因此可以考虑增加别嘌呤醇剂量（如每2到4个月增加100mg直到达到目标尿酸水平），同时检测肾功能、血清尿酸水平、可能的副反应。增加剂量同时，可以使用秋水仙碱预防法（0.6mg qd或bid）。如果达不到目标尿酸值或者别嘌呤醇副作用过大时，可以换做 非布索坦或促尿酸尿药。生活方式方面，减少酒精摄入，不要过量吃肉类、海鲜、含糖饮料，避免肥胖。另外还应该评价他的心血管疾病风险。虽然他目前服用的氢氯噻嗪可能会升高尿酸水平，但如果降血压作用有效，也可以继续服用，另外加上可以降尿酸的氯沙坦。在急性发作期间也应该坚持降尿酸治疗。另外，为了确保合适的尿酸水平、检测药物副反应，应该定期随访。

总之呢，痛风是一种死不了人但是能痛死人的代谢性疾病。对于痛风患者来说，除了急性发作期服用灵丹妙药之外，平时的降尿酸治疗和饮食、生活方式的调整也同样重要。

来源：《新英格兰医学杂志》2011-2-3 临床实践

Gout. Tuhina Neogi. N Engl J Med 2011; 364:443-452.