两种新型的针对肿瘤细胞表皮生长因子受体的抑制剂,埃罗替尼与吉非替尼成为新型的治疗晚期转移性非小细胞肺癌的药物，它们的临床研究证明可以提高患者的总体生存率，并改善质量。但仍然存在一些相关问题。本期NEJM的这篇文章即系统的对这一治疗方法进行了介绍。
肺癌，众所周之已经发展成为众多癌症中对人类健康最具威胁的杀手。全美2010年共有157,300位患者死于这一疾病，在中国也不例外。而在众多肺癌患者之中，非小细胞肺癌（non–small-cell lung cancer, NSCLC），更是占到了85-90%的比例，所谓非小细胞，也就是按照癌细胞的形态大小来进行分类的，其中还细分为鳞癌、腺癌与大细胞癌，与小细胞肺癌相对应。而NSCLC相对来说，癌细胞生长分裂相对缓慢，扩散转移也相对较晚。
但即便这样，在临床上，对于进展期的NSCLC而言，也认为这是一种不可治愈的疾病，而且通常对一般的常用化疗药物并不敏感（只有不到30%的转移性NSCLC患者对含铂的化疗药物有反应），基本无法提高患者的生存率。而即便对于一些更新的制剂，如贝伐单抗（bevacizumab）等，治疗后患者的中位生存期也都在1年左右，仅有3.5%的确诊患者能够存活5年以上。
本期NEJM的“临床治疗”栏目，就提供了针对NSCLC的一种新型药物治疗方案，靶向治疗药物。在开始的时候，还是让我们先来看一个病例：
64岁，女性，在从未吸烟的情况下确诊为1期肺腺癌，并接受了右上肺叶切除术。1年后，出现了骨和肝转移，接受卡铂、紫杉醇化疗及贝伐单抗治疗，但6个月后出现了骨转移的进展。此时一位肿瘤科的医生推荐患者开始接受埃罗替尼（erlotinib）治疗。
所谓靶向治疗药物，即是特定针对某一靶位点而作用的药物。放在NSCLC之中，最具代表性的要数埃罗替尼（erlotinib）与吉非替尼（Gefitinib）。这两个药分别是罗氏公司（Roche）与阿斯利康公司（Astra Zeneca）开发的非小细胞肺癌靶向治疗药物，所针对的靶向位点均为肿瘤的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR）。
EGFR作为一个维持细胞增殖、转移、生长的重要上游调节通路受体，当与相关蛋白（比如EGF，外调蛋白epiregulin，转化蛋白因子α等）结合后，就会促成相关位点上的激酶磷酸化，进一步触发细胞内的一系列级联反应，什么MAPK啦，PI3K啦。这一部分学过生化的可以再复习复习，没有学过的就直接忽略好了。总之，当这一系列反应进行之后，就完成了对细胞上述行为的调控。
正常状况下的EGFR表达，当然会带来细胞的正常新陈代谢，如果某一天这种表达不正常了，那么机体也就出问题了。而研究表明，超过一半的NSCLC患者，其体内的EGFR信号通路处于激活状态，从而导致了肿瘤细胞的不断增殖。而上面提到的这两种药物，正是EGFR的抑制剂，抑制其与相应配体结合，从而起到了消灭癌细胞的作用。
当然，这一药物看起来前景广阔，出发点也是好的，可实际的临床应用又是如何呢？文章也为我们介绍了相关的临床研究。对于前一种药物，埃罗替尼而言，与安慰剂相比，对于那些一期接受标准化疗失败的患者，的确可以显著改善总体生存率（6.7与4.7个月，p=0.001），无进展生存率（2.2与1.8个月，p<0.001）以及生存质量。这一药物在2004年11月就得到了FDA的上市许可。
而后一种药物吉非替尼的命运就没有这么顺利了。在ISEL（NCT00242801）试验中，由于在总体生存率上未表现出显著的差异，使得这一药物在2003年获得FDA上市许可之后，又被FDA更改了上市标签，使得这一药物仅能用于之前已经从中获益的患者。而阿斯利康公司并没有放弃对这一药物进一步的临床试验，转换阵地，在针对东方患者的临床试验中，发现这一药物具有有效性，尤其是对于未吸烟的女性患者（估计这也是为什么本文病例也是一位不吸烟的女性的原因）更能够改善生存率与生存质量。目前，这一药物已经在除美国之外的66个国家获批上市。
对于两种药物的副作用，皮肤毒性表现最为明显。而由于埃罗替尼的使用剂量（150 mg）接近其毒性剂量，因此其相对于吉非替尼，皮疹等副作用表现得更为明显。
值得一提的是，NCCN（National Comprehensive Cancer Network）这一最为著名的国际癌症组织，也在发布的指南中，将这一类药物作为了进展期NSCLC患者的二线及三线药物，但必须符合EGFR突变的相关表现。虽然针对这一调控基因的检查还不是NSCLC患者的常规检查项目，但在将来也很有可能纳入临床常规指南之中。
画外音：不知道大家是否注意到上文临床试验的结论，对于总体生存率的改善虽然显著，但也只是从4.7个月改善到了6.7个月，可以说，实际意义上的作用其实还是微乎其微的。但从另一个角度而言，使用靶向药物治疗NSCLC，确实可以改善许多患者的生存质量，至少不显得那么痛苦。
然而，另一个不容忽视的问题就是这种药物高昂的价格。NEJM的文章中说，在美国，两种药物一个月的花费分别为4,000与1,800美金，折合每天100刀左右，在国内，由于并不属于医保药物范畴，平均的花费也在每天500元人民币左右。这对任何一个家庭都将会是一笔天文数字。因此，当考虑到经济的问题，任何临床问题就都不再单纯。这也正是为什么在中国，每一位临床医生都对所有药品的价格、是否属于医保范畴了如指掌的原因。这两种靶向药物的未来究竟如何，让我们拭目以待。
来源：《新英格兰医学杂志》 2011-03-10 临床治疗
Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer with Erlotinib or Gefitinib Vince D. Cataldo, M.D., Don L. Gibbons, M.D., Ph.D., et al.
N Engl J Med 2011; 364:947-955March 10, 2011