臭名昭著的沙利度胺（反应停）并非特例，人造激素己烯雌酚（DES）正如沙利度胺，刚一问世就受到大量的欢迎。在上世纪40年代作为保胎药应用后，许多母亲不用再担心孩子的出生。然而，也正如沙利度胺一样，当时人们完全没有认识到乙烯雌酚的危害性。本期《新英格兰医学杂志》刊登一则评论，向我们娓娓道出DES的曲折身世。

为养活众多人口，水产业畜牧业使用激素催熟已是几十年来不断被揭发的事实。根据我国动物及动物源食品监控的残留物质及动物种类表上的资料，禁用的主要是雌激素类避孕药，高居黑名单第一名的是被研究得最彻底也被证明对人体最有害的一种雌激素：己烯雌酚 (diethylstilbestrol), 简称DES。它最初在1938年由英国化学家合成，自其问世之后得到了广泛的应用：在妇科用于治疗雌激素缺乏症、产后抑乳，也用于治疗前列腺癌和乳腺癌等；1960年后曾用于牲口喂养。

1948年一项研究称，孕早期服用DES能预防流产，虽然同时期亦有其他研究警告DES有致癌作用，但在铺天盖地的广告宣传攻势中，接下来的20年里，约有几百万孕妇用该药来保胎。这些胎儿在出生后，都显得非常健康，没有任何异常。但是，到了她们青春发育时期，隐患便开始一个个出现了。这些在母亲子宫内接触DES的女性中，不少在青春期就患上了阴道癌，这是DES最先引起人们注意的副作用。

1971年，《新英格兰医学杂志》刊登了一项研究，Herbst等人(1971;284:878-81)正式提出DES与青年女性罕见的阴道腺癌（clear-cell adenocarcinoma ，CCA)之间的关系。当时的人们没有料到的是，对此方面的研究甚至改变了整个医学界对生殖道胚胎发育和肿瘤发生机制的认识！

CCA本是一种罕见的肿瘤，多见于绝经后女性。而宫内暴露DES的女性后代中，CCA的发病年龄为15~29岁。但奇怪的是，在同时代罹患此病的年轻女性中，有些母亲却否认在孕期服用过DES。可怕的猜想来了，这些母亲可能通过饮食途径不自觉的摄入了DES。

DES影响胚胎发育时苗勒氏管（the Müllerian ducts）的形成。在宫内发育的关键窗内，DES解构子宫肌层，抑制上皮层化和腺体的吸收，抑制子宫输卵管接合处的形成。过去十年已经证实了DES会诱导Hox和Wnt基因家族突变，从而影响生殖器的发育成形。DES宫内暴露的女性后代CCA的高发年龄为青少年时期，提示月经来潮体内激素的变化对腺癌的发生有扳机作用。

这些宫内暴露DES的女性后代，当她们成年怀孕时，易于流产，主要因为DES所致的畸形子宫，如T形子宫和输卵管异常。对男性胎儿来说, 由DES而引起的症状包括:隐睾、睾丸癌、附睾囊肿、不育等。

DES给我们上的这一课，折射出了环境激素对人类生殖的影响。怀孕的母亲不用DES作为保胎药，是不是就天下太平了呢？现实已经暗示给我们那个可怕的猜想。从上世纪60年代开始，DES在猪、鸡、牛、羊的养殖业中作为生长激素被广泛应用。这些内分泌调节物所造成的损害可能20年以后才被人们发现。现在青年时期发病的患者日后随着年龄增长，是否会出现其他的问题？他们的后代是否同样遭受DES的毒手？这些问题我们仍需继续等待挖掘。人类发明药品史上似乎从来没有规律，只有周期。

来源:《新英格兰医学杂志》2011-6-2 评论

Goodman A, Schorge J, Greene MF. The long-term effects of in utero exposures–the DES story. N Engl J Med. 2011 Jun 2;364(22):2083-4. Epub 2011 Apr 20.