本文要点：Drs. Khera and Cuchel等人研究了一种全新评价HDL在动脉粥样硬化中作用的指标，并分别在两类人群（健康人与冠心病患者）中，对HDL相关生物标记物与冠状动脉粥样硬化的关系进行了研究。发现其对于评价HDL作用有着非同寻常的意义。
首先还是让我们来回顾一下基础的知识。在人体中，LDL和HDL是两种最重要的血浆脂蛋白，对于血脂的调控，以及动脉粥样硬化斑块的形成有着重要的意义。
可以看左边这张图，LDL从血中进入血管内膜之后，容易与蛋白多糖(proteoglycans)结合，继
而发生氧化反应，并促使巨噬细胞和内皮细胞产生一系列的炎性反应，巨噬细胞吞噬氧化了的LDL，并最终形成泡沫细胞，正是这一种细胞，导致了动脉粥样硬化斑块的形成，以及管腔狭窄等等结局。而HDL则与LDL相反，从分子机制上来讲，HDL可以通过一系列生化途径（诸如ATP-binding cassette transporter A1 and G1 (ABCA1 and ABCG1) pathways等）排出血管内膜中的胆固醇，所以，也就有了一开始的这张可爱的漫画，LDL不断的“吃进”，而HDL则勤勤恳恳辛苦的打扫，于是，一个叫做“清道夫受体（Scavenger Receptor）”的名词也是如此得来，本期NEJM
更是从基础研究的角度对其进行了阐释，欢迎关注kiwi的相关文章——《从鼠到人——清道夫基因受体突变引发的后果》。okay，基础知识就到这里。其实从70年代开始，人们就已经发现血液中HDL的浓度，与动脉粥样硬化以及冠心病的发病率有着非常密切的联系（可以参考Gordon DJ与Probstfield JL的这篇文章）。而在众多的载脂蛋白中，也只有这一种对减少心血管不良事件的发生有着有益的作用。
可是在人们欣喜的发现HDL这一重大作用的同时，一些问题也随之而来。由于其作用的多效性，以及其组成成分的不确定性，使得人们很难找到一种良好的评价其作用的临床指标，而曾经的研究者甚至希望通过鸟枪法蛋白质组学（shotgun proteomics）对其作用进行研究，也发现结果变异性很大。这也是为什么临床上大夫们还是更看重LDL的含量，而HDL仅作为一种参考的原因。
但后来，在HDL的众多作用中，有人发现，貌似其调控巨噬细胞排出胆固醇的作用才是扮演了核心的角色。这也是左边图片的右上角所表示的过程，一个类似与火山喷发式的排出胆固醇的过程。这项研究的核心，也就是针对这一过程，即我们之前提到过的Cholesterol Efflux Capacity，胆固醇排出量。
研究总共分为两个部分，一部分的被试是健康人，总共203名，排除了所有的既往冠心病史、现今吸烟以及糖尿病的患者，评价的目的就是想看看在这部分人群中，HDL相关的生物标记物是否与亚临床的动脉粥样硬化存在相关的联系。评价的方法是通过测量颈动脉内中膜的厚度。
而第二部分则是针对冠心病患者，是从先前进行的另外一项研究的患者中选取的，共包含了793位被试（有442位患者与351位对照），均尚未接受导管治疗。
研究中测定的胆固醇排出量，之前在健康志愿者人群血样中进行了标定，方法主要是通过已知的几项与巨噬细胞胆固醇排出相关的生化途径进行，诸如ABCA1，ABCG1，清道夫受体B1等。每一份样本都进行了三次测定，平均变异系数为4.3%。而具体的操作方式，则根据试验目的，进行了微小的改善，还用到了3H标记的同位素示踪的方法。
至于研究的统计分析过程我觉得可以略过了。对于胆固醇排出量与临床的关系，以及与HDL相关变量、颈动脉内膜厚度、冠心病等的关系都有了不同的回归分析，什么Pearson相关系数啦，线性回归啦，逻辑回归啦，而且都根据年龄、性别等影响因素进行了修正。有兴趣的童鞋其实可以去看原文以及Supplementary Appendix的说。研究选取了双尾的P值=0.05。
研究的结果也是验证了研究人员对于胆固醇排出量作为临床指标意义的假设。在40%的患者中，胆固醇排出量这一指标受HDL与载脂蛋白A-I水平的显著影响；其与颈动脉内膜厚度有着明显的负相关。更重要的是，胆固醇排出量与冠心病的发病有着十分显著的负相关，胆固醇排出量每升高一个标准差，调整后的冠心病发病率优势比（odds ratio）为0.70，p<0.001。不仅如此，这一关系在调整了血中HDL水平，衰减之后之后依然存在，并仍保持显著的临床意义。另外，值得一提的是，对于服用了吡格列酮（pioglitazone）的代谢综合征患者而言，这一指标有所提高，但服用了他汀类药物的血脂增高患者则没有这一改善。
怎么样，也许在不久的未来，那张血生化的单子上，就会多出胆固醇排出量这个新指标了呢。
本期的社论也对这一研究发表了评论，还起了《Times for a New Approach?》这样的题目，个人认为社论更是一篇寓教于乐的文章，从大背景到研究细节都讲的非常清楚，还配有一张精美的图片。作者更是认为，这一研究的意义非比寻常，也许能够完全提供一种全新的动脉粥样硬化的诊断与治疗方法。
_来源：《新英格兰医学杂志》 原始论文__
_ _Cholesterol Efflux Capacity, High-Density Lipoprotein Function, and Atherosclerosis
__Amit V. Khera, M.D., Marina Cuchel, M.D. et al.
_ N Engl J Med 2011; 364:127-135__January 13, 2011
_来源：《新英格兰医学杂志》 社论
HDL and Cardiovascular-Disease Risk — Time for a New Approach?
_ Jay Heinecke, M.D.
N Engl J Med 2011; 364:170-171January 13, 2011