去年，轰动一时的上海“眼科门”事件引发了一次医疗界的“道德危机”，事情的焦点是一种名叫阿瓦斯汀的药。半年过去了，本期NEJM《兰尼单抗与贝伐单抗治疗新生血管性年龄相关黄斑变性》则引发了人们对“眼科门”的重新审视。那么，什么是阿瓦斯汀？这种药为何会引发如此强烈的舆论风波？NEJM的文章又与“眼科门”有何关系？
上海“眼科门”：阿瓦斯汀=假药？
2010年9月10日，上海市卫生局发表通报，称上海市第一人民医院眼科有百名患者于数天前因“老年黄斑变性”而接受球内局部治疗，在注射了一款名叫“阿瓦斯汀”的注射液后出现了眼部红肿、视力模糊等不良反应，截止当日上午共有61名患者被收入院，目前诊断皆为“眼内炎”。
事情的焦点很快落在了阿瓦斯汀及其注射流程上，一开始人们还仅仅认为只是术中感染的问题。然而令人大跌眼镜的是，生产阿瓦斯汀的罗氏制药却表示，目前阿瓦斯汀的适应证仅在肿瘤治疗领域，虽获审批但并未在国内正式上市，更不可能用于眼科患者。果然，这批标示为罗氏公司生产的阿瓦斯汀随后被相关部门鉴定为“假药”，并且系经多人转手后销售给上海瑞安诊所，再由其流入市一医院眼科使用。
“假药”名号一出，立即引起了轩然大波。不少媒体和市民抛出“黑心”、“唯利是图”、“走私”等词，抨击市一医院的违规行为。然而，眼科界的不少内部人士却在为阿瓦斯汀伸冤。他们认为，目前暂不深究这些患者的眼内炎究竟来源自药物本身还是配药过程中引发的感染，仅就阿瓦斯汀这种药物来说，它确实对于老年黄斑变性有着良好且安全的效果，而且相当便宜，因此国内外眼科医生都经常“违规”使用这种药品。总之，阿瓦斯汀用于老年黄斑变性早已是“公开的秘密”。
阿瓦斯汀既然如此物美价廉，为什么无法光明正大地被使用呢？这事儿还得从老年黄斑变性开始说起。
老年黄斑变性是最常见的致盲眼病之一，它的特点是黄斑区——视网膜感光最敏感的部位——出现了疣状物、出血和色素上皮萎缩等改变。其中，新血管生成和血管渗漏是视力受损的主要原因。在介导视网膜新生血管生长方面，人们发现血管内皮生长因子VEGF起到了关键作用，而它也是促使肿瘤血管生长的始作俑者。因此，人们借鉴了肿瘤领域的药物研发成果，找到了治疗老年黄斑变性的“灵丹妙药”——抗VEGF的单克隆抗体Avastin，即上海“眼科门”的主角：阿瓦斯汀。
阿瓦斯汀又名贝伐单抗（Bevacizumab），是美国生物制药巨头基因泰克（Genentech，目前隶属于罗氏公司）于 2004 年推出的抗肿瘤药物，通过拮抗VEGF的作用，防止肿瘤新生血管形成，达到阻止肿瘤生长的作用。目前，FDA批准的阿瓦斯汀适应证仅局限在肿瘤治疗领域，如转移性结肠癌、非小细胞性肺癌等。当眼科医生发现阿瓦斯汀可治眼病这一“公开的秘密”后，基因泰克公司大受启发，随即开发出一种新药物Lucentis乐明睛，又名兰尼单抗（Ranibizumab），专门用于眼科疾病，并于2005年通过FDA批准上市。
但是，乐明睛却没有受到眼科界人士的欢迎，阿瓦斯汀依然是治疗老年黄斑变性最常用的药物，因而也间接酿成了这次“眼科门”的悲剧。面对眼科界的“暗箱操作”，人们发出了疑问：阿瓦斯汀和乐明睛在疗效上究竟孰优孰劣？如果说正如不少临床实践所证实，阿瓦斯汀与乐明睛疗效相当，那么市一医院的做法尚情有可原；如果阿瓦斯汀不如乐明睛，那么市一医院将背负“超适应证用药加不合理用药”的双重罪名，遭到医术和医德的双重谴责。
NEJM权威裁决：阿瓦斯汀=好药！
2011年4月28日，阿瓦斯汀与乐明睛治疗老年黄斑变性的临床试验——CATT（Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials）研究终于新鲜出炉。试验结果让人舒了口气：从1年的效果上看，二者在同一用法上的治疗效果相同。
CATT研究由美国国家眼科医师协会（National Eye Institute, NEI）和美国国立卫生院（National Institutes of Health, NIH）共同牵头，采用的是多中心随机单盲对照方法。受试者
的入选标准包括：50岁以上、患年龄相关性黄斑变性（AMD，又名老年黄斑变性）而造成一只眼睛存在未治疗的脉络膜活动性新生血管形成、视力在20/25到20/320之间（由电子视力测试仪测得，具体见原文参考文献8）。随后，研究者将这1000多名受试者分为4组：每28天规律注射乐明睛（每月注射乐明睛组）；每28天规律注射阿瓦斯汀（每月注射阿瓦斯汀组）；只有在活动性新生血管形成时注射乐明睛（按需注射乐明睛组）；按需注射阿瓦斯汀组。对于入选后两组的受试者，每28天就要进行一次眼科检查，包括时域光学相关断层扫描（时域OCT）、视力、荧光素眼底造影等，查看是否有活动性新生血管形成，若有则注射相应药物。乐明睛的每次注射剂量为0.50mg，阿瓦斯汀为1.25mg，均溶解在0.05毫升注射液中。
试验的主要结局很简单，即治疗1年之后的视力变化值。结果发现，视力增长在前6个月最明显。1年后，无论采用何种方式治疗，阿瓦斯汀和乐明睛在提高视力上没有显著差异：按月治疗时，前后两者提高的视力分别为8.0和8.5（以视力仪的可见字母增加个数为单位）；按需治疗时，前后分别为5.9和6.8。另外，乐明睛的按月治疗与按需治疗疗效相差无几；乐明睛的按需治疗与阿瓦斯汀的按月治疗的疗效相当。
另外，中心视网膜厚度的降低程度在乐明睛按月治疗组最大，为196μm，而其他组大致在152到168μm之间。副反应方面，死亡率、心肌梗死、中风发生率各组相当（P>0.02）。但是，严重全身副反应发生率（主要是住院率）方面存在差别，阿瓦斯汀组为24.1%，乐明睛组为19%，P值为0.04。仔细研究后发现，阿瓦斯汀组出现的不少副反应的类型在之前的研究中并未出现过，而在此前，阿瓦斯汀在治疗肿瘤方面的研究中的剂量是球内注射的500倍。可见剂量不同，所带来的副反应也可能会有所差异。
值得注意的是，尽管按月治疗和按需治疗在疗效上没有显著差异，但是在按需治疗中，阿瓦斯汀和乐明睛组的平均接受注射次数仅为7.7和6.8次，几乎为按月治疗组的一半。使用次数和药物的不同也决定了治疗费用上的天壤之别：最贵的是1年共花费23,400美元的乐明睛按月治疗组，最便宜的是仅花费385美元的阿瓦斯汀按需治疗组。因此，既能取得相同的疗效，又能大大减轻患者的经济负担，如此两全其美的结果使得阿瓦斯汀成为了当之无愧的“好药”。
从“被假药”看药厂与临床博弈
至此，上海“眼科门”事件的调查已经告一段落。被认为是“假药”的阿瓦斯汀，在顶级医学杂志NEJM中彻底“翻身”，成为了物美价廉的“好药”。其实，阿瓦斯汀治疗老年黄斑变性的疗效早就得到了眼科界的共识，这次的CATT临床试验也只是更加权威科学地为阿瓦斯汀“正名”。那么为什么还会出现“假药”一说呢？并且是发生在享有“天上星星，市一眼睛”美誉的上海第一人民医院？
首先，我们来分析一下“假药”的定义。事实上，“假药”的法律意义远比字面复杂得多，按照《中华人民共和国药物管理法》规定，有下列情形之一即为假药或以假药论处：药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的；国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；变质的；被污染的；使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。换言之，即使第一医院使用的阿瓦斯汀确为罗氏公司生产，但其未经批准就已私自使用，并且所用适应证超出了一般规定范围，那么也逃脱不了“假药”的罪名。
正是因为这顶“假药”的帽子尚未摘除，阿瓦斯汀的包装和流通等方面始终处于“暗箱操作”之中，而这大大增加了药品感染的可能性。阿瓦斯汀的原始包装是100mg/4mL，仅适用于肿瘤治疗，而罗氏公司一直没有生产单独用于眼科的剂量包装，因此药品都必须由100mg单独拆分。CATT研究中，阿瓦斯汀的每次剂量为1.25mg，可见每次拆分的次数之多。这额外药剂分装的工序如果没有严格执行无菌操作，药物受感染的风险将大大增加。另外，阿伐斯汀是一种生物制剂，对贮藏的要求很高，需2-8℃左右保存，不可冷冻、摇晃，拆封后必须立即使用，因此一旦保存不好则易导致变质，引发炎症。因此，第一医院的患者之所以集体感染，很有可能是在分装和贮藏运输上出了问题。
其实，无论是假药还是感染，其根源终究是出在阿瓦斯汀的生产厂家——罗氏公司。倘若罗氏公司能将阿瓦斯汀的适应证扩大到眼科领域，生产适于眼科治疗的包装，让药品能够光明正大地使用，那么“眼科门”极有可能不会发生。但是，罗氏公司却走了一条“冒天下之大不韪”的道路，力推新药乐明睛。其原因何在？
阿瓦斯汀与乐明睛同为抗VEGF数单克隆抗体，作用在同一位点，但是在分子量大小、与VEGF的亲和力、眼内清除速率和价钱等方面有差别。其中，差异最为悬殊的要数价钱：就每次剂量价格来说，阿瓦斯汀只需50美元，而乐明睛竟高达2000美元，前后者相差40倍。这样巨大的商业利益诱惑正是促使罗氏公司“推陈出新”的动机，也是迫使广大“有良心”的眼科医生坚持“暗箱操作”，违规使用阿瓦斯汀的真正原因。因此，价格的杠杆才是这场“眼科门”真正的幕后黑手。
罗氏公司十分清楚，阿瓦斯汀的广泛应用已经严重影响到乐明睛的销售额。但是受到利润驱使的罗氏公司却一直坚持拒绝对阿瓦斯汀治疗老年黄斑变性进行临床试验，更不用说更改适应证。因此，美国眼科医师协会和国立卫生院在眼科医生的呼吁下出资上千万美元，代替药厂进行了这次的CATT研究，目的就是为了能用金标准迫使罗氏公司“回头是岸”，早日为阿瓦斯汀正名。
从阿瓦斯汀的故事中，我们可以看到药厂和临床之间看似风平浪静实则暗潮汹涌的博弈：作为临床大夫，为患者的健康和经济问题着想是义不容辞的责任，而有时候这种“物美价廉”的药物却会致使药厂无利可图，因而千方百计拒绝生产、缩小适应证范围，或者将更昂贵的药物推向市场。而阿瓦斯汀正是这场博弈的“牺牲品”，药厂和医生在“眼科门”事件中都受到了舆论的强烈谴责，同时使得原本能够受益的患者失去了本就微弱的光明，可谓“三败俱伤”。希望这次的CATT研究能够帮助终结这场“阿瓦斯汀之战”，给广大走在失明边缘的老年黄斑变性患者带来真正“走在阳光下”的光明。
来源：Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration，
The CATT Research Group，April 28, 2011 (10.1056/NEJMoa1102673)
Bevacizumab versus Ranibizumab — The Verdict，
Philip J. Rosenfeld, M.D., Ph.D. April 28, 2011 (10.1056/NEJMe1103334)
本文已刊登于《医师报》