SHANK3基因、突触,以及自闭症,这三者之间有什么关系呢?7月13号这期的NEJM给了我们一个答案。       

_SHANK3_基因,位于人类第22号染色体上。它们主要负责转录合成突触后膜上的脚手架蛋白;同时,在突触形成以及树突棘的成熟上,它也具有一定的作用。_SHANK3_基因一般作用于谷氨酸能突触。

自闭症症候群,是一组兼具多样性与特异性的矛盾体。超过100个基因缺陷才会产生一种自闭症表型,每一个表型的症状却又十分独特。既往研究表明,这些基因上的缺陷,大部分都影响了突触的功能。

从上文可以看到,_SHANK3_会影响突触,而自闭症症候群的可能机制,很可能是因为基因缺陷影响突触功能所致。于是,_SHANK3_基因、突触,以及自闭症,就这样被联系到了一起。

在文章提及的临床试验中,科学家利用老鼠体内与人类同源的_SHANK3_基因,制造了两种老鼠模型。

第一种模型鼠不能表达_SHANK3_的α亚基,而β与γ亚基的表达不受影响;另外一种老鼠不能表达α与β亚基,γ亚基的表达水平也大幅下降,这种模型鼠,我们称作_SHANK3_B-/-

结果发现,与对照组相比,第一种模型鼠,并没有出现行为模式的改变;而第二种模型鼠,则出现了明显的自闭症样行为,具体表现为焦虑、自我伤害、缺少社会交流与相应的好奇心,而这些行为改变,并不能用喂养来解释。

我们知道,_SHANK3_基因在人类和老鼠的纹状体上会大量表达。研究人员发现模型鼠_SHANK3_B-/-相应突触的神经信号传递强度下降,通过神经解剖,他们在老鼠的神经元上找到了相应的证据:这种老鼠突触的后膜密度(这是个比较专业的术语,wiki上也有解释,大概就是说后膜上对神经递质起作用的区域,我感觉这篇文的基础专业术语有点多,捶墙中= =)与对照组相比要小。而后膜上的脚手架蛋白与谷氨酸能递质受体的亚基,也少于对照组。

与这些证据一致的,是研究人员们发现:这种老鼠从皮层向纹状体传递的神经冲动,也相对要少。即使是传递的神经冲动,其动作电位的振幅与频率也相对减小。但这些发现,似乎只局限在纹状体区。

研究人员在细胞学上也找到了相关的证据。_SHANK3_B-/-老鼠神经元的表面积较对照组更大,其树突更长,树突分支也更加复杂。以往的研究发现自闭症患儿的大脑比正常儿童要大,在_SHANK3_B-/-老鼠中,大脑体积并未增加,但其尾状核(位于纹状体)明显大于对照组,这在自闭症症候群患者中也有类似发现。

_SHANK3_B-/-老鼠更复杂树突的出现,究竟是什么原因?是不是因为神经元不能得到足够冲动的刺激,于是树突变得更长,更复杂,去主动寻找脑内的神经冲动?研究人员并没有就这些问题进行深一步的实验,也没有给我们做出初步的解释。而这些形态学变化所导致的神经元功能性改变,是仅仅在_SHANK3_B-/-老鼠中出现,还是能推广到更多的自闭症患者,成为更为普遍性的解释,目前也没有明确答案。

仅就研究中所观察到_SHANK3_B-/-老鼠的动作电位的振幅与频率相对减小这点而言,因为突触后膜分子结构组成十分复杂,不仅仅是_SHANK3_基因的突变,很多种其它遗传物质的改变,都可以造成类似的结果。但可以肯定的是,研究人员的观察结果,对于自闭症症候群多样性与异质性的具体机制,很可能是一个非常好的补充。而_SHANK3_基因在肠、肾脏以及很多其它脏器都有表达,并在表皮翻转、粘膜免疫的发展中起到重要作用,可以说,各个系统都能发现_SHANK3_基因的影子,这对于自闭症症候群患者全身系统性的功能改变,也是一个可能的解释。

近年来,自闭症症候群患者症状的暂时性缓解的个案证据,是令相关研究人员非常感兴趣的领域。目前已有研究表明,三种与自闭症症候群相关的遗传疾病:脆X染色体综合征、Rett综合征与结节性硬化,已经在动物模型中,通过进行分子干扰,达到了缓解自闭症症状的效果。而自闭症症状也可以因为发热、激素治疗以及医疗操作前严格的饮食控制得到暂行性缓解。另外,还有20%的儿童通过严格干预后,症状似乎也得到改善。这些证据都提示我们,自闭症是可以得到干预的。但是,究竟是哪条神经通路,对于干预最为敏感呢?_SHANK3_B-/-老鼠似乎给了我们一个提示,这种不能表达α与β亚基,γ亚基的表达水平也大幅下降的老鼠,出现了自闭症样行为。具体是在基因转录的哪一个步骤,导致了这样一个结果?这其中的机制,对于自闭症症状的缓解,可能大有裨益。

来源:《新英格兰医学杂志》2011-7-28 基础研究的临床意义

SHANK3, the Synapse, and Autism. Martha R. Herbert, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2011; 365:173-175.

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