SHANK3基因、突触，以及自闭症，这三者之间有什么关系呢？7月13号这期的NEJM给了我们一个答案。       

_SHANK3_基因，位于人类第22号染色体上。它们主要负责转录合成突触后膜上的脚手架蛋白；同时，在突触形成以及树突棘的成熟上，它也具有一定的作用。_SHANK3_基因一般作用于谷氨酸能突触。

自闭症症候群，是一组兼具多样性与特异性的矛盾体。超过100个基因缺陷才会产生一种自闭症表型，每一个表型的症状却又十分独特。既往研究表明，这些基因上的缺陷，大部分都影响了突触的功能。

从上文可以看到，_SHANK3_会影响突触，而自闭症症候群的可能机制，很可能是因为基因缺陷影响突触功能所致。于是，_SHANK3_基因、突触，以及自闭症，就这样被联系到了一起。

在文章提及的临床试验中，科学家利用老鼠体内与人类同源的_SHANK3_基因，制造了两种老鼠模型。

第一种模型鼠不能表达_SHANK3_的α亚基，而β与γ亚基的表达不受影响；另外一种老鼠不能表达α与β亚基，γ亚基的表达水平也大幅下降，这种模型鼠，我们称作_SHANK3_B^-/-。

结果发现，与对照组相比，第一种模型鼠，并没有出现行为模式的改变；而第二种模型鼠，则出现了明显的自闭症样行为，具体表现为焦虑、自我伤害、缺少社会交流与相应的好奇心，而这些行为改变，并不能用喂养来解释。

我们知道，_SHANK3_基因在人类和老鼠的纹状体上会大量表达。研究人员发现模型鼠_SHANK3_B^-/-相应突触的神经信号传递强度下降，通过神经解剖，他们在老鼠的神经元上找到了相应的证据：这种老鼠突触的后膜密度(这是个比较专业的术语，wiki上也有解释，大概就是说后膜上对神经递质起作用的区域，我感觉这篇文的基础专业术语有点多，捶墙中= =)与对照组相比要小。而后膜上的脚手架蛋白与谷氨酸能递质受体的亚基，也少于对照组。

与这些证据一致的，是研究人员们发现：这种老鼠从皮层向纹状体传递的神经冲动，也相对要少。即使是传递的神经冲动，其动作电位的振幅与频率也相对减小。但这些发现，似乎只局限在纹状体区。

研究人员在细胞学上也找到了相关的证据。_SHANK3_B^-/-老鼠神经元的表面积较对照组更大，其树突更长，树突分支也更加复杂。以往的研究发现自闭症患儿的大脑比正常儿童要大，在_SHANK3_B^-/-老鼠中，大脑体积并未增加，但其尾状核（位于纹状体）明显大于对照组，这在自闭症症候群患者中也有类似发现。

_SHANK3_B^-/-老鼠更复杂树突的出现，究竟是什么原因？是不是因为神经元不能得到足够冲动的刺激，于是树突变得更长，更复杂，去主动寻找脑内的神经冲动？研究人员并没有就这些问题进行深一步的实验，也没有给我们做出初步的解释。而这些形态学变化所导致的神经元功能性改变，是仅仅在_SHANK3_B^-/-老鼠中出现，还是能推广到更多的自闭症患者，成为更为普遍性的解释，目前也没有明确答案。

仅就研究中所观察到_SHANK3_B^-/-老鼠的动作电位的振幅与频率相对减小这点而言，因为突触后膜分子结构组成十分复杂，不仅仅是_SHANK3_基因的突变，很多种其它遗传物质的改变，都可以造成类似的结果。但可以肯定的是，研究人员的观察结果，对于自闭症症候群多样性与异质性的具体机制，很可能是一个非常好的补充。而_SHANK3_基因在肠、肾脏以及很多其它脏器都有表达，并在表皮翻转、粘膜免疫的发展中起到重要作用，可以说，各个系统都能发现_SHANK3_基因的影子，这对于自闭症症候群患者全身系统性的功能改变，也是一个可能的解释。

近年来，自闭症症候群患者症状的暂时性缓解的个案证据，是令相关研究人员非常感兴趣的领域。目前已有研究表明，三种与自闭症症候群相关的遗传疾病：脆X染色体综合征、Rett综合征与结节性硬化，已经在动物模型中，通过进行分子干扰，达到了缓解自闭症症状的效果。而自闭症症状也可以因为发热、激素治疗以及医疗操作前严格的饮食控制得到暂行性缓解。另外，还有20%的儿童通过严格干预后，症状似乎也得到改善。这些证据都提示我们，自闭症是可以得到干预的。但是，究竟是哪条神经通路，对于干预最为敏感呢？_SHANK3_B^-/-老鼠似乎给了我们一个提示，这种不能表达α与β亚基，γ亚基的表达水平也大幅下降的老鼠，出现了自闭症样行为。具体是在基因转录的哪一个步骤，导致了这样一个结果？这其中的机制，对于自闭症症状的缓解，可能大有裨益。

来源：《新英格兰医学杂志》2011-7-28 基础研究的临床意义

SHANK3, the Synapse, and Autism. Martha R. Herbert, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2011; 365:173-175.

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