做手术要麻醉，这几乎是地球人都知道的常识。从某一层面上可以说，麻醉使大多数手术成为可能，也是病人恐惧手术的保护伞，睡一觉就从手术间回到病房了。但如果你面对的是一个天真无邪的孩子，你是否会转念一想，麻醉就是睡一觉吗？它会伤害孩子吗？此篇文章中，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）的专家们对麻醉药对儿童大脑发育的不良影响提出了担忧，并决定深入研究，以期让麻醉药对孩子的伤害降到最低，让孩子获益达到最大。
麻醉药被广泛的应用于儿童的手术麻醉中，但是它们对儿童正在茁壮成长的大脑有什么影响却很少被人了解。目前越来越多的动物实验提示，在某些条件下麻醉药会对新生儿和儿童的神经、认知、社会能力等产生副作用，然而临床实验的结果仍不明朗。本期NEJM中，FDA的专家们详细讨论了这一问题，并提出了未来宏大的研究计划。
动物实验
在NEJM的这篇《儿童麻醉的安全使用》文章里，首先简单归纳了麻醉药对大脑发育影响的动物模型实验。数十年前的啮齿类动物实验显示，在大脑发育敏感期使用某些麻醉药会引起广泛的神经细胞凋亡和此后发育过程中的功能障碍。目前为止，实验已提示拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA receptor）和强化γ-氨基丁酸作用的麻醉药有此副作用，但还没有研究界定此类药物的安全剂量和安全使用时间。更多实验正在向非人的灵长类动物身上拓展。美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）的国家毒理学研究中心（NCTR）指出，使用氯胺酮（典型的NMDA受体拮抗剂）会使灵长类动物的神经细胞死亡数目增多。具体来说，9-24小时的浅手术麻醉所用的氯胺酮剂量，可以使5天大的恒河猴神经细胞发生凋亡。但3个小时的麻醉不会产生这样的结果。实验还发现孕122天的恒河猴（相当于人类的孕晚期）若使用了24小时氯胺酮，其胎儿的大脑也会发生神经细胞凋亡。不过产后35天的恒河猴在使用24小时氯胺酮后并没有发现神经细胞凋亡的证据。此外，产后6天的恒河猴在使用异氟醚后，也被发现了神经细胞凋亡。
这些病理上的变化会带来什么样的临床后果？目前科学家们还只能猜测，不过FDA和其他科学组织已经试图在动物上寻找答案。美国国家毒理学研究中心用出生后5-6天的恒河猴作为实验对象，在24小时的浅手术麻醉后，用操作性测试组合（operant test battery）来评估它们的认知功能。这个测试组合可以评估短时记忆力、注意力、学习能力、时间概念、颜色和位置辨别觉。结果显示，与对照组相比，使用了氯胺酮的恒河猴分数较低，并在10个月之后分数仍较低。灵长类动物的类似实验正在进行。
这些动物实验的结果就足以说明问题了吗？还不行。目前科学家们还不知道如何将这些实验结果推及人类，仍需要更多深入的实验来解答这一命题。
临床研究
文章中列举了2项针对儿童的研究，试图进一步直观的评估麻醉药对大脑发育的影响。一项回顾性队列分析选择了383名在生后3年内做过腹股沟疝修补术的儿童，和5050名对照组儿童。结果显示，实验组的儿童被诊断为发育或行为异常的概率是对照组的2倍（调整后的危险比为2.3，95%置信区间1.3-4.1）。另一项以人群为基础的回顾性研究选择了使用单一麻醉药的儿童449名，使用了2种麻醉药的儿童100名，以及使用了更多种麻醉药的儿童44名。与上一实验的结果不太一样的地方在于，在该实验中，使用过单一麻醉药的儿童并没有显示出更多学习障碍的风险（危险比为1.0，95%置信区间0.79-1.27）。但是使用过2种或者更多种麻醉药的儿童，则有更多学习障碍的风险（各自的危险比分别为1.59，95%置信区间1.06-2.37；危险比为2.60，95%置信区间1.60-4.24）。结果还显示学习障碍的风险随使用麻醉药剂量的增高而升高。但
令人沮丧的是，从这些非随机实验中并不能得到麻醉药和学习障碍之间确切的因果关系，上述两个实验也存在互相矛盾的地方。我们无法知道实验当中手术操作、麻醉药物、监护、麻醉方法的不同是否影响结果，也不知道是否有其他因素导致手术儿童与非手术儿童之间的差异。
研究计划
基于以上原因，要想确切地知道麻醉药对大脑发育的影响仍需要大量的动物和临床实验，这项巨大的工程显然不可能由独立的个人或者团体完成。2007年3月29日，FDA的麻醉药与维持生命药顾问委员会（Anesthetic and Life Support Drugs Advisory Committee）举行会议讨论了此前动物实验的结果。他们提出应该进行更多研究来了解以往动物实验结果是否可以推及儿童，这将对不得不进行手术而必须使用麻醉药的儿童有重要的意义。该委员会还提出，没有足够的证据显示应该改变儿童麻醉的方法，但可以做到的是，可以取消不必要的3岁以下儿童的手术。就在此次会议期间仍有大量非临床、临床试验正在进行，因此在2011年3月10日该委员会再次举行了一次会议。该会议将评估当前所有实验结果，并提出进一步深入研究的计划。FDA借关键路径计划（Critical Path Initiative）与国际麻醉研究协会（International Anesthesia Research Society, IARS）建立了合作关系，开展了名为SmartTots 的项目（Strategies for Mitigating AnesthesiaRelated Neuro-Toxicity in Tots），项目名称可以理解为“减少儿童发生麻醉相关性神经毒性战略”。这个项目将会动员更多科学团体、发动更多麻醉专家为这项研究筹集资金。
但是这仅仅是第一步。人们必须明确地知道对儿童使用麻醉药是否会对大脑发育有不良影响，在何种条件下会产生这种影响。虽然不可能不让该手术的儿童使用麻醉药，但是医生们至少应该知道如何安全地使用麻醉药，以减小或规避相关风险。希望在不久的将来，宝宝们的麻醉可以更加安全甜美，就如妈妈吟唱的摇篮曲一样。
本文来源：《新英格兰医学杂志》 2011-04-14 评论
Defining Safe Use of Anesthesia in Children.
Bob Rappaport, M.D., R. Daniel Mellon, Ph.D., Arthur Simone, M.D., Ph.D., and Janet Woodcock, M.D N Engl J Med 364;15 April 14, 2011