功能性下丘脑闭经是一种可逆的促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏状态，通常由过度运动、营养缺乏、心理焦虑等应激源引起。女性对应激所致的生殖轴抑制的易感性不同，但我们并不知道这种变异是否反映了下丘脑闭经的遗传倾向。本文作者假设特发性低促性腺素功能减退症中的基因突变与下丘脑闭经相关，并开展了实验研究。结果发现特发性低促性腺素功能减退症的罕见基因在下丘脑闭经的女性身上发现，提示这些突变可能促成了女性对GnRH功能性波动导致功能性下丘脑闭经的易感性不同。
生殖需要消耗女性大量能量，所以人类在进化中产生了相关的保护机制，即在不利条件下抑制生殖。如体重减少、过度运动、饮食失调和心理焦虑等应激源，可通过抑制下丘脑GnRH的脉冲式释放来抑制下丘脑-垂体-性腺轴。这种造成女性不育的常见原因被诊断为功能性下丘脑闭经，表现为停经，正常或低水平的促性腺激素，和不伴器质性病变的低雌激素水平。下丘脑闭经与GnRH的异常分泌有关，外源性脉冲式的GnRH补充可以重建下丘脑-垂体-性腺轴的功能。GnRH的产生对能量缺乏非常敏感，这可被下丘脑闭经病人血清中的低瘦素水平所证实，因为瘦素是体内脂肪存储量的反映，同时瘦素的替代疗法可重建GnRH的脉冲式分泌。当潜在的应激源去除后，大部分病人的生殖能力得到恢复。在雄性和雌性的非人类灵长类动物中，对下丘脑-垂体-性腺轴抑制的易感性差别很大。然而，这种易感性是否反应了下丘脑闭经的遗传倾向却是未知的。
与下丘脑闭经不同的是，关于特发性低促性腺激素功能减退症的遗传学人们已经知道了很多。特发性低促性腺激素功能减退症是由于下丘脑GnRH的分泌缺陷或GnRH对垂体的作用缺陷所致，表现为性不熟和不育。这种病在遗传上具有异质性，大约40%的病人有若干个相关位点的变异。这些相关的基因编码GnRH神经元发育所必需的蛋白。GnRH的缺乏在临床上的不同表现很可能反映了多种遗传缺陷或后天紊乱的作用。本文作者假设特发性低促性腺激素功能减退症的基因突变造成了人体对GnRH分泌缺陷导致下丘脑闭经的易感性不同，并进行了相关研究。
该试验对照组选取了422位月经周期正常的女性，除了47位女性每周运动大于5小时外，其余均没有导致下丘脑闭经的危险因素。实验组选取了55位被确诊为功能性下丘脑闭经的女性，并已除外相关的器质性疾病。科学家们先从160位确诊为特发性低促性腺激素功能减退症的女性身上确认了7个突变的基因：卡尔曼综合征1序列基因(KAL1)，促性腺激素释放激素基因(GNRHR)，G蛋白耦合受体54基因(GPR54)，成纤维细胞生长因子受体1基因(FGFR1)，成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)，前动力蛋白2基因(PROK2)和前动力蛋白受体2基因(PROKR2)。再在55位下丘脑闭经中的7位女性身上发现了6个杂合子突变：成纤维细胞生长因子受体1基因(FGFR1)上的G260E和R756H 突变，前动力蛋白受体2基因(PROKR2)上的R85H和L173R突变，促性腺激素释放激素基因(GNRHR)上的R262Q突变，还有卡尔曼综合征1序列基因(KAL1)上的突变V371I。而对照组中422位月经周期正常的女性身上未发现突变。本次和之前的实验显示FGFR1的G260E和R756H突变，PROKR2的R85H突变，PROKR2的L173R突变和GNRHR的R262Q突变均属功能丧失突变，使这些基因丧失了本应有的功能。
这些突变基因在GnRH的产生和作用中起到了重要作用：GNRHR编码促性腺激素释放激素1在垂体激活的唯一受体；KAL1和PROKR2对分泌GnRH的神经元的迁移起关键作用；FGFR1控制分泌GnRH的神经元的分化、迁移和存活，等等。科学家认为正是GnRH产生和作用的神经元网络出了问题导致特发性低促性腺激素功能减退症，人体中这些基因的突变是特发性低促性腺激素功能减退症的基础，同样的基因突变也在功能性下丘脑闭经的病人身上发现。
这些发现拓展了大家对GnRH缺陷疾病的认识。传统观点认为特发性低促性腺激素功能减退症是遗传决定的、先天的、终身的GnRH缺乏。但现在发现，10%的病人在治疗停止后仍具有了正常的生殖能力，即便她们具有遗传缺陷；一些有相关遗传缺陷的男性在发病前具有正常的生殖能力。这意味着GnRH缺乏是遗传和环境的共同作用。传统观点还认为功能性下丘脑闭经是由环境因素造成的，但本研究有助于解释女性对其易感性不同是由于遗传基础所致。
功能性下丘脑闭经和特发性低促性腺激素功能减退症有着部分相同的遗传基础，而它们在临床上的不同表型可能是由于基因突变负荷不同造成的。特发性低促性腺激素功能减退症的病人通常是纯合子突变或多重的杂合子突变。而本试验中的功能性下丘脑闭经的病人则都为杂合子突变，很可能是这些杂合子突变不足以造成特发性低促性腺激素功能减退症，但使病人在外界应激下对功能性下丘脑闭经更为易感。
综上所述，可以认为功能性下丘脑闭经的病人具有GnRH产生和释放相关基因突变的遗传基础。但由于本研究样本的有限，作者不推荐功能性下丘脑闭经的女性进行常规基因检查，有相关家族史者除外。我们期待更大规模、更全面地研究特发性低促性腺激素功能减退症的相关基因对功能性下丘脑闭经的作用。另外，本研究中25%的功能性下丘脑闭经病人有性成熟推迟的病史，这值得在进一步研究中探讨相关基因是否也对推迟性成熟起作用。还有，应激和饥饿相关基因对功能性下丘脑闭经易感性的作用也有待进一步的研究。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-1-20 原始论文
Lisa M. Caronia, Cecilia Martin, A Genetic Basis for Functional Hypothalamic Amenorrhea, The New England Journal of Medicine, January 21, 2011