MGH病例报告 case7-2011：52岁男性，上呼吸道症状合并低血氧饱和度
【病例陈述】
一位52岁的男性患者由于上呼吸道症状来到本院急诊。
3天前患者自感发热，疲倦，头痛，鼻窦鼻腔充血，喉咙痛，干咳，今日来到门诊。患者没有寒战，没有胃肠道症状，没有气短、喘息、夜汗或胸部不适，患者诉呼吸道症状较之过去几次得过的肺炎而言并不重。
患者患1型糖尿病17年，在外院随诊治疗。尽管糖化血红蛋白(HbA1c)较低，但血糖控制曾较差，故此采用血浆果糖胺（plasma fructosamine）水平评估血糖控制情况。8年前，患者曾有一次较长时间的意识改变和嗜睡，伴空腹血糖2.7mmol/L，静脉注射胰高血糖素和葡萄糖后缓解。18个月前患者曾有短暂的表达性失语，曾接受短暂的丙戊酸治疗。患者还患有高血压，劳力型心绞痛，高脂血症，超过8年的高胆红素血症，青光眼，疱疹性皮炎（为此已采用氨苯砜治疗8年以上）。血清肌内膜抗体阳性，患者曾尝试短暂无麸质饮食但没有坚持下去。患者还患有偏头痛，非典型胸痛以及周围神经变，表现为足部振动觉减退。18个月前接受丙戊酸、8个月前接受辛伐他丁和2个月前接受阿伐他汀治疗后分别发现转氨酶升高。结肠镜筛查发现结肠憩室以及管状腺瘤（直径4mm），已切除。
患者服用的药物包括短效胰岛素，甘精胰岛素，氨苯砜（200mg/d），赖诺普利，美托洛尔，胸痛时使用硝酸甘油。患者诉近3天来漏服了抗高血压药，2周以来没有服用阿伐他汀，也没有服用阿司匹林，雷尼替丁或拉坦前列素滴眼液。患者接受了流感和肺炎疫苗接种。患者与妻子均在办公室工作，其妻子一周前患病，表现为呼吸道和胃肠道症状。患者适度饮酒，从不吸烟，也不吸毒。患者父亲52岁时死于转移性结肠癌，双亲均患高血压。他的母亲和姨妈患有偏头痛，他的叔叔患1型糖尿病，没有其他的家族性疾病史和自身免疫疾病史。
查体：无病容，无呼吸窘迫。皮肤苍白，血压164/75，脉搏81，体温37.7，呼吸12-16.四肢末端血氧饱和度85-90%（未吸氧）。BMI 32。毛细血管再充盈时间2-3秒，没有杵状指，紫绀或溃疡。余查体正常。回顾就诊历史，患者17个月和15个月前氧饱和度分别为89%和86%。
白细胞分类，血小板，总蛋白，球蛋白，白蛋白，碱性磷酸酶，谷丙转氨酶和谷草转氨酶均正常，其余实验室检查见表一。胸片正常。给予氟替卡松鼻喷雾后患者出院，嘱其接受内科随访并进行进一步实验室检查。
2个月后患者回来做常规随访。患者已继续服用阿伐他汀。体检：无病容，呼吸12-16，氧饱和度88%，BMI 32.8，血压、脉率以及体温均正常。化验检查均正常（见表一）。
【鉴别诊断】
患者有两方面问题，一、反复低氧血症，胸片和查体正常；二、血糖控制不佳却低HbA1c，果糖胺水平升高。
[低末梢氧饱和度的原因]
一：低氧血症
脉搏血氧仪是利用氧化血红蛋白和还原血红蛋白在波长为660nm、940nm的光吸收差来估计功能性血氧饱和度的。功能性血氧饱和度可以通过测量随脉搏跳动时不同波长的光吸收计算出静态背景吸收和吸收比，然后经与经验资料对比得到血脉血氧饱和度的值。
低SpO2值往往提示低氧血症。急性的低氧血症往往表现出症状和体征，如渴望空气、出汗、呼吸急促、心动过速。这些临床表现往往被某些慢性心血管和肺部疾病所掩盖。在本病例中，经年累月的反复末梢低SpO2，却没有急性低氧血症的表现，提示可能为慢性原因所引起。然而，此患者没有颈静脉怒张，没有心肺异常发现，没有杵状指，没有红细胞增多症，强烈不支持慢性低氧血症。尽管慢性低氧血症常常可见明显的临床代偿，但仍会使得患者储备能力下降。本患者可能患有病毒性上呼吸道感染，然而生命体征正常，这也支持并非低氧血症造成了低SpO2。
二：测量误差
没有低氧血症的证据，那么就要考虑是否是血氧仪造成的测量误差。患者体检正常，而经多部测量仪器和多处末梢测量均为低SpO2，提示并非机器误差所致。血红蛋白电泳正常，除外了罕见的血红蛋白变异造成的光吸收改变。某些血红蛋白，如硫化血红蛋白或高铁血红蛋白会导致特异性光吸收产生误差，本患者并未服用磺胺类药物，但服用了氨苯砜，故此高铁血红蛋白造成的低SpO2需要充分考虑。
三：氨苯砜和高铁血红蛋白血症
高铁血红蛋白是血红蛋白中铁离子由Fe2+氧化为Fe3+而来。正常情况下高铁血红蛋白占所有血红蛋白的比例小于2%。它的生成很慢，还原依靠细胞色素b5还原酶。高铁血红蛋白血症可缘于突变，也可源于后天获得，最常见的原因是过多高铁血红蛋白积聚。氨苯砜是最常见的导致高铁血红蛋白的原因之一，在一项大型病例调查中，氨苯砜导致的高铁血红蛋白占了一半以上。在多种P-450酶的作用下，氨苯砜发生N羟基化，在肝脏形成N羟基氨苯砜，后者介导剂量依赖的高铁血红蛋白形成。
三价血红蛋白不能与氧结合，改变了血红蛋白的光吸收，于是血氧仪不能得出准确读数，低估了实际的血氧饱和度。本患者在接受氨苯砜治疗疱疹性皮炎时测得SpO2位于85-90%，两者很可能相关。
四：高铁血红蛋白血症的症状
由于高铁血红蛋白缺乏结合氧的能力，故而高铁血红蛋白血症会导致功能性贫血；对邻近氧化血红蛋白的变构效应使得氧解离曲线左移，组织缺氧的风险加大，加重贫血的临床症状。高铁血红蛋白血症的症状可因病情的轻重从无症状的紫绀到死亡。在过去的几年间，患者诉头痛，精神症状，可疑抽搐和胸痛，很可能是高铁血红蛋白血症所致。
[假性低HbA1c]
一：果糖胺和糖化血红蛋白
本患者患有糖尿病且血糖控制差，但糖化血红蛋白水平却低，只能靠果糖胺检测血糖水平。糖化血红蛋白和果糖胺均依靠葡萄糖结合蛋白上的自由氨基基团。循环蛋白糖基化产生果糖胺，而血红蛋白β链N末端的缬氨酸糖基化产生HbA1c。由于产生两者的限速步骤都是血糖水平，因此两者均能用来反映血糖控制情况。糖化血红蛋白不但精确反映2-3个月前血糖平均水平，还与临床预后紧密相关。HbA1c还被用来筛查糖尿病。血清果糖胺水平可以提供2-3周前血糖控制水平，但关于果糖胺与临床预后之间的关系尚未得到广泛研究和认可。因此果糖胺水平检测糖尿病并未被广泛应用。
本例患者果糖胺水平与临床情况相符，意味着糖化血红蛋白水平假性降低了。许多因素与糖化血红蛋白测量有关。糖化血红蛋白在细胞内的积聚同时取决于血糖水平和细胞寿命。越年轻的细胞糖化血红蛋白水平越低。因此，任何使得红细胞“年轻化”和大量产生的过程均会导致糖化血红蛋白降低。果糖胺水平则不受此影响。
二：氨苯砜与红细胞破坏
本例患者氨苯砜诱导的溶血和网织红细胞生成解释了假性低糖化血红蛋白水平的原因。机体防御氧化损伤的机制是葡萄糖-6磷酸脱氢酶（G6PD）-NADPH谷胱甘肽途径，通过其中和自由基。缺乏G6PD的患者，氨苯砜会导致严重的溶血，因为缺乏还原型谷胱甘肽去中和氧化损伤。与其他物质不同，氨苯砜导致溶血时G6PD可以正常，尽管并不严重。老年红细胞在氨苯砜导致的溶血面前更脆弱。本例患者有多种指标提示溶血，包括高胆红素血症，高乳酸脱氢酶和高网织红细胞水平。由于患者仅有轻微贫血，因此该患者很可能G6PD活性正常。
[总结]
氨苯砜很可能导致了患者低SpO2和假性低糖化血红蛋白水平。
经回顾2001年以来的医疗记录，证实该患者在开始氨苯砜治疗前糖化血红蛋白水平是增高的。静脉血检查提示高铁血红蛋白比例为11.5%。动脉血气分析提示患者氧饱和度为96%。动脉血高铁血红蛋白为16.5%.
【临床诊断】
氨苯砜诱导的高铁血红蛋白血症及溶血。假性低SpO2，假性低糖化血红蛋白。
【治疗讨论】
诊断后，如何处理患者的疱疹性皮炎？
疱疹性皮炎多发于30-40岁男性，尽管本患者没有胃肠道症状，但实际疱疹性皮炎是一种自身免疫过程，与麸皮过敏有关。约92%的患者报告镜下存在与麸皮过敏相关的肠病。严重的瘙痒和皮损部灼热感和叮咬感可以严重影响生活质量，本例患者正是如此。
针对皮炎的主要方法是终生食用无麸皮饮食，胃肠道症状一般两周内即可起效，但皮肤损害需要5-12个月才会逐渐改善，单用无麸皮饮食2年才可完全缓解。为此，氨苯砜常被用在无麸皮饮食最初的几个月。该药能在24-36小时内大大改善症状，常在首剂后起效。副作用是剂量依赖的，除了溶血和高铁血红蛋白血症，还有粒细胞缺乏，肝功受损以及周围神经病。由于这些副作用，因此在最初使用氨苯砜后会逐渐减少剂量，直至最终停药。用药期间检测肝功和血常规。
其他药物诸如磺胺嘧啶，秋水仙碱，环孢素，四环素，尼古丁，局部或全身使用糖皮质激素、紫外线等也可能缓解部分疱疹性皮炎，但疗效均不如氨苯砜。本例应劝说患者采取无麸皮饮食。
患者拒绝采取无麸质饮食，因为他觉得糖尿病已经使得自己饮食收到了很大限制，他宁愿放弃胰岛素也不愿放弃氨苯砜。考虑到患者可能存在胃肠道损害，建议患者行十二指肠活检。
【病理讨论】
之前的皮肤活检证实了疱疹性皮炎的诊断。
肠道活检发现绒毛萎缩，肠隐窝增生，上皮内淋巴细胞浸润，提示乳糜泻的存在。
现在患者有3个诊断：1型糖尿病，疱疹性皮炎以及乳糜泻。他们到底有无关联？疱疹性皮炎是乳糜泻的皮肤表现，本例患者和多数疱疹性皮炎的患者都有转氨酶和血清抗肌内膜IgA抗体升高。大多数疱疹性皮炎的肠病表现是轻微的，然而对有腹部症状的患者行肠道活检后发现有69%的患者存在经典的乳糜泻的证据，93%存在粘膜损害和上皮内淋巴细胞浸润。1型糖尿病与乳糜泻的关系尚未阐明，两者的关系在于均存在遗传和环境基础。两病均与位于染色体6p21上的HLAⅡ家族HLA-DQB1有关。乳糜泻与HLA区域之外的8个染色体区域相关，1型糖尿病与非HLA区域的15个染色体区域相关。另有研究认为两病共享7个等位基因，意味着可能具有共同的生物学机制。因而，本患者可能只有一种潜在的病生理情形，表现为1型糖尿病，疱疹性皮炎和乳糜泻。
由于本患者拒绝停用氨苯砜，故而我们加用了西咪替丁，该药能减轻氨苯砜诱导的高铁血红蛋白血症。患者的高铁血红蛋白从9-16%降至6%。患者妻子扔掉了家中所有的含麸食物，因此患者周末食用的是无麸食物。我们将氨苯砜用量降至100mg/d。一年后，患者高铁血红蛋白为2.1%，乳酸脱氢酶和胆红素均有下降，但仍略高于正常。糖化血红蛋白依旧低水平。
【解剖学诊断】
麸质过敏，表现为疱疹性皮炎和乳糜泻
氨苯砜所致高铁血红蛋白血症和非自身免疫性溶血性贫血，假性低氧血症，假性低糖化血红蛋白血症。
本文来源：《新英格兰医学杂志》2011-3-10 MGH病例报道
Case 7-2011 — A 52-Year-Old Man with Upper Respiratory Symptoms and Low Oxygen Saturation Levels.
J. Carl Pallais, M.D., M.P.H., Bonnie T. Mackool, M.D., M.S.P.H., and Martha Bishop Pitman, M.D.N Engl J Med 2011; 364:957-966.