10岁女孩，咽痛、发热1天，急性面容。查体：体温39摄氏度，双侧颈前淋巴结压痛，最大直径1-2cm，双侧扁桃体肿大，咽后壁和扁桃体充血发红，表面可见黄白色渗出物。咽拭子快速抗原检测试验显示A型链球菌阳性。面对这样一个病人，我们应该如何评估并给予治疗呢？请看本期NEJM 临床实践 Streptococcal Pharyngitis[1]
疾病背景
相信很多人都有过嗓子疼的经历，在医学上，嗓子疼的术语应该称为“咽痛”，这是很常见的临床症状，急性咽炎病人占了美国门诊病人数的1.3%。咽炎的主要病原菌是化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes，又称A组乙型溶血性链球菌，GAS），链球菌咽炎(Streptococcal Pharyngitis)占成人咽炎的5-15%，儿童咽炎的20-30%，主要见于5-15岁儿童，冬春两季高发。儿童链球菌咽炎在美国每年造成经济负担高达22,400-53,900万美元，很大部分是由于父母为了照顾生病的孩子而耽误工作。
GAS可以定植在人体皮肤上，作为皮肤菌群的一部分，具有致病性。实验室中用血平皿培养，可见菌落周围出现乙型溶血环，这是由于该种链球菌能分泌一种外毒素——链球菌溶血素，溶血素溶解血细胞膜导致溶血环的形成，它的名字也由来于此。
链球菌咽炎不仅造成咽痛的急性病程，还会诱发急性链球菌感染后肾小球肾炎和急性风湿热，这可能是由于体内形成同时针对病原体和自身抗原的交叉抗体所致，通常在感染后数周发生。虽然风湿热目前在发达国家已经很少见，但在撒哈拉沙漠以南的非洲、印度和澳大利西亚的部分地区仍旧是儿童获得性心脏病的首要原因。
诊疗策略和依据
- 评估患者
链球菌咽炎发病很急，除了咽痛，还有发热、寒战、头痛、周身不适等症状，小孩子还会出现腹痛、恶心呕吐等。咽痛可以非常剧烈，通常一侧更重。严重的单侧疼痛或者吞咽困难可能提示局部化脓性并发症，如扁桃体周围脓肿或咽后脓肿，尤其当这些症状在发病后几天出现或进展。有时，链球菌咽炎还伴随有猩红热（scarlet fever），表现为面部分散的细小丘疹状红色皮疹，皮肤褶皱处较多，病情恢复后会出现脱屑。鉴别诊断时我们应注意，咳嗽、伤风和结膜炎不是链球菌咽炎的典型症状，如果出现这些症状，则提示可能是病毒感染。不过，3岁以内的孩子极少发生链球菌感染导致的渗出性咽炎，这个人群中，链球菌感染可能表现为伤风、鼻孔损伤和全身淋巴结肿大，诊断时需注意。
即使不治疗，大多数病人发病后3-5天也会退热，1周后咽痛消失。因为链球菌性咽炎的临床症状不特异，可以轻得只有咽痛，重到高烧加渗出性咽炎，因此单根据临床症状来诊断链球菌性咽炎是非常不可靠的。
现在有临床评分系统来评估咽痛病人患链球菌性咽炎的可能性，这些系统基于提示性的临床表现，诸如：发热，扁桃体肿大或渗出，颈前淋巴结肿大，以及没有咳嗽（如前所述，这更支持病毒性感染）。
除此，还有咽拭子病原培养和快速抗原检测试验可以用于诊断，研究发现，没有症状的病人病原培养和抗原检测阳性率不足3%，而有以上全部提示性症状的病人阳性率可达30-50%。临床预测标准（clinical prediction rules）基于以上分类，用于评估病人是否需要进行病原培养或抗原检测。一个病人没有相关危险因素，比如和链球菌咽炎患者的接触史，或者急性风湿热或风湿性心脏病病史，也没有或仅有以上的某个症状，则不需要做咽部病原培养或快速抗原检测。
以上说法还基于另一重考虑。在链球菌感染流行季节如冬季，学龄儿童的链球菌培养检出率可高达10%，这种携菌状态可以持续数周甚至数月，但很少会继发化脓性感染或传染给他人。因此，没有临床症状时，阳性的病原培养或抗原检测结果，可能只提示患者是链球菌携带者。
- 实验室检查
因为临床表现不特异，链球菌性咽炎的诊断需要基于特异性检查结果，查找到病原菌。这些检查就是我们前面提到的咽拭子病原培养或快速抗原检测试验。样本应该取自咽后壁、扁桃体，而不是舌头、嘴唇或颊粘膜，这样能增加敏感度。检测血清中抗链球菌素O抗体（ASO）或脱氧核糖核酸酶B（DNase B）抗体，对诊断并无帮助，它们的滴度在感染后7-14天才开始上升，3-4周达到高峰，仅适用于回顾性诊断，为急性风湿热或急链后肾小球肾炎的诊断提供依据。
病原培养一般1-2天才有结果，而快速抗原检测则能在几分钟之内出结果，非常方便。试验方法就是将细菌细胞壁上的碳水化合物抗原用酸提取出来，并用特异性抗体去检测。另一种快速检测方法是运用DNA探针或实时PCR检测链球菌特异性DNA片段。目前报道称，快速抗原检测的敏感度在70-90%不等，取决于实验人群中链球菌感染的临床可能性。该试验的特异性非常好，在95%以上，阳性结果就可以确诊，不需要病原培养结果。但由于敏感性欠佳，多数指南推荐，如果快速检测结果阴性，则应该进一步做病原培养。
- 抗生素使用原则
链球菌性咽炎属于自限性疾病，因此大家会问，是否有必要获得诊断试验结果并对疑诊或确诊病例使用抗生素治疗。尽管抗生素的使用似乎并不能预防急链后肾小球肾炎的发生，但以下几项研究结果仍支持积极治疗。
涉及6702名病人的9项研究表明，与不用抗生素治疗相比，肌肉注射青霉素使急性风湿热的发生率降低了80%。
抗生素治疗也降低了链球菌感染的化脓性并发症风险。一项随机、安慰剂对照的回顾试验显示，抗生素治疗显著减少了急性中耳炎（基于11项研究，相对风险0.3）和扁桃体周围脓肿的风险（基于8项试验；相对风险0.15）。
如果不治疗，50%链球菌性咽炎的病人咽拭子培养阳性可持续6周。而通过积极抗生素治疗，80%的病人在24小时内培养结果就能转阴。因此，推荐病孩在返回学校念书之前至少要接受24小时的治疗，如果治疗时间短于此，会增加阳性培养率。
抗生素治疗还能减少感染症状。控制性试验发现，和安慰剂对照组相比，病人使用抗生素24小时后发烧和咽痛的症状明显减少。但如果治疗被延误，抗生素缓解症状的疗效则会减弱。
- 诊断和治疗方法
在上个世纪五六十年代，使用抗生素治疗链球菌性咽炎的主要原因是为了预防急性风湿热。尽管在许多地区风湿热发病率仍居高不下，但在发达国家这一疾病已经很少见了。这种情况下，需要重新评估链球菌性咽炎传统诊断和治疗方法的合理性。
目前有许多研究着眼于诊断、治疗方法的成本效率。有研究认为快速抗原检测试验加病原体培养的处理方式是最经济划算的，而另一项关于儿童患者的研究认为，单用快速抗原检测是成本效率最高的，前者赋予抗原检测的敏感度为55%，后者为80%。还有类似关于成人患者的研究认为，对所有有症状的患者使用经验治疗是成本收益最低的，而只治疗病原体培养阳性的病人是最经济的。不过，如果链球菌性咽炎的流行率超过20%，抗原检测加培养会是最划算的诊疗策略。
这些研究都一致认为，仅基于症状对病人采用经验治疗会导致抗生素过度使用，不仅增加成本，还会增加抗生素副作用的发生率。
- 推荐的治疗方案（见表3，点击下图查看原表）
- 治疗后随访
对于没有并发症的链球菌性咽炎来说，治疗后重复病原培养是不推荐的。如果治疗后症状和体征消失，阳性培养结果的临床意义并不确定。尽管阳性结果可能意味着治疗失败，但也可能患者是一名链球菌携带者并发了其他病原感染。
如果治疗后咽炎症状复发，那么应该做快速抗原检测或病原培养，或两者同时做。阳性结果提示需要重新治疗。如果是因为初始治疗的依从性不好，那么再次治疗时推荐苄星青霉素肌注。复发也可能是通过和家庭中的链球菌携带者接触所致的再感染。虽然携菌状态在大多数情况下不属于治疗指征，但许多专家推荐，如果可疑再感染，最好对家庭成员都进行咽拭子病原培养，并对所有携菌者进行治疗。清除链球菌携带，克林霉素和头孢菌素似乎比青霉素更为有效，也更推荐使用。链球菌能在牙刷上存活数天，但这在再感染中的作用还没有被证实。同样也没有力证据显示家养宠物是链球菌再感染的来源。
悬而未决的问题
许多文章表示，近几十年来，用青霉素治疗链球菌性咽炎的病原学治愈率正与日剧下，而头孢菌素更加有效。对51项相关研究的荟萃分析显示，1953-1979和1980-1993年间青霉素治疗的病原学失效率并没有显著差别。然而，之后基于1970-1999年间35项对比试验的荟萃分析显示头孢菌素的细菌治愈率略高于青霉素。对这些不同结论的可能解释是，青霉素治愈率与研究人群中链球菌携带者的比例有关。如上文所说，青霉素根治无症状携带者的效果逊于头孢和克林霉素，因此，试验对象中如果携带者比例很高，则会降低青霉素的治愈率。
一项随机试验比较了头孢菌素和青霉素在治疗咽拭子培养或快速抗御检测试验阳性儿童中的效果，总体治愈率分别为94%和86%（P<0.01）。不过，当患者被分为有可疑症状的病人和无症状的携带者时，情况有所不同，前者中两类药物的治愈率没有显著差别，但对于后者，头孢菌素的细菌学治愈率为95%，青霉素仅为73%。
[话外篇]
补充一点小编在耳鼻喉科见习时PBL（Problem Based Learning）的收获。有文献[2]报道，链球菌扁桃体炎的病人在分别口服青霉素V和苄星青霉素后10-14或29-31天出现治疗失效，前者失效率达35%，后者37%。
目前有两种理论解释这一现象，一是口腔中产beta内酰胺酶的细菌（如金葡菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）对GAS有保护作用，他们能使青霉素失活，75%复发感染的病人扁桃体上都发现了这些细菌；二是口腔正常菌群（如α链球菌，AHS）的缺失，这些细菌可以竞争性抑制乙型溶血性链球菌的生长，称为细菌干扰（bacterial interference,BI）现象，使用青霉素治疗会杀死这些保卫者。
目前一些科学家利用BI原理，通过向病人口中使用AHS悬浊液制成的喷雾，有效预防了链球菌扁桃体炎的复发。虽然这篇文献是针对链球菌扁桃体炎的研究，我想应该对我们这里说的咽炎治疗也具有参考价值。
各类指南的推荐
关于链球菌性咽炎评估和治疗的指南众多。美国医师协会（ACP）,美国家庭医生学院（AAFP）,疾病控制和预防中心（CDC）,美国感染病协会（IDSA）和美国心脏协会（AHA）都颁布了关于这部分的指南。它们有共识，也有分歧。
共识包括：1 不要对没有出现提示链球菌感染症状的病人进行咽拭子培养或快速抗原检测试验，这些症状包括发热、颈前淋巴结肿痛、扁桃体或咽部肿胀渗出，以及没有咳嗽；2 将肌注青霉素作为一线用药。
分歧的地方则在于，对出现以上一至两种临床症状的成人，ACP,AAFP和CDC许可了三种治疗策略：1治疗快速抗原检测阳性的病人；2满足以上四种症状的患者，不需进一步检查即可开始治疗，而满足2-3种症状的病人同时快速抗原检测阳性，也可立即治疗；3 不进行任何检查，只治疗出现以上3-4种症状的病人。而IDSA和AHA则没有许可以上2、3条，它们认为这样会使医生多开不必要的抗生素处方。
在用药上，除了肌注青霉素，AHA认可每日一次的阿莫西林作为一线治疗，对青霉素过敏的病人，AHA推荐使用一代头孢，克林霉素、阿奇霉素或克拉霉素可作为备选。ACP, AAFP，CDC和IDSA推荐使用红霉素。再次提到上文说起的那篇文献，该文献[2]推荐将头孢菌素作为一线用药，理由是AHS比GAS对头孢菌素更耐药，使用头孢不会像青霉素那样造成菌群失调，同时头孢还能有效杀灭产β内酰胺酶的细菌，消灭协同作用。可能是缺乏足够有力的A类证据，这一说法目前还未被指南采用。
欧洲地区的指南和美国有所不同。一些指南认为链球菌咽炎属于自限性疾病，除非患者属于高危病人（如急性风湿热或风湿性心脏病病史）或病情非常严重，一般不给予特殊诊断或抗生素治疗。相反，在印度风湿热发病率仍旧很高，当地指南将肌注苄星青霉素作为首选推荐用药。
总结
如果病人出现提示链球菌感染的症状或体征，可先做快速抗原检测。一般来说，有症状的病人如果快速抗原检测阳性，就能确立链球菌感染的诊断，不需进一步做病原培养，结果为阴性时再做培养。治疗后如果症状消失，也不需要再做病原培养。青霉素仍旧为治疗链球菌咽炎的首选用药，本文作者说他会开10天的口服青霉素。如果病人对青霉素过敏，可选用一代头孢。对症处理方面，作者推荐布洛芬或对乙酰氨基酚。
来源：《新英格兰医学杂志》2011-2-16 临床实践
1
Michael R. Wessels, M.D. N Engl J Med 2011; 364:648-655February 17, 2011
2 The Role of Bacterial Interference in Otitis, Sinusitis and Tonsillitis.
Itzhak Brook, MD, MSc. Otolaryngology–Head and Neck Surgery (2005) 133, 139-146